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【摘要】 目的 通过对精简补肾固表方临床疗效及作用进行系统观察及研究，证实精简补肾固表方防治RRTI的可行性。方法 将60例患儿随机分为治疗组及对照组，治疗组给予精简补肾固表方，对照组给予泛福舒胶囊，观察患儿的症状、体征及实验室检查结果。结果 治疗组总有效率90%，对照组总有效率86.67%，治疗组疗效与对照组疗效差异无显著性（P>0.05）；在改善主要症状、体征及中医证候方面，治疗组明显优于对照组（P<0.05）；治疗组与对照组的血清免疫球蛋白IgG，IgM含量与治疗前相比均有显著提高（P<0.05）；T细胞亚群CD3、CD4、CD4/CD8、NK细胞与治疗前相比亦显著升高，差异有显著性（P<0.05）。结论 精简补肾固表方防治小儿反复呼吸道感染有显著疗效，能增强患儿免疫功能并且有重要的临床应用价值。
【关键词】 精简补肾固表方；反复呼吸道感染；临床研究
Clinical Study of Simplified Bushen Gubiao Recipe for Recurrent Respiratory Tract Infection in Children
YAO Min, CHEN Yan-ping, CHEN Wei-bin, et al.Department of Pediatrics, Affiliated Yueyang Hospital of Shanghai University of TCM, Shanghai 200437，China
【Abstract】 Objective To investigate the effect of Bushen Gubiao Recipe for RRTI.Methods 60 patients were randomly divided into treatment group （30 cases） and control group （30 cases）. Treatment group was given Bushen Gubiao Recipe with Broncho-Vaxom Capsule, and control group was used Broncho-Vaxom Capsule only. Symptoms, signs and laboratory test were examined.Results The total effective rate in the treatment group was 90% and control group was 86.67%. There was no obvious difference between two groups （P>0.05）. However, on the improvement of symptoms and signs, the treatment group was superior to control group （P<0.05）. As compared to the level pre-treatment, serum content of IgG and IgM were increased after treatment in both groups （P<0.05）. There were also significant differences on the level of CD3, CD4, CD4/CD8, number of NK cells before and after treatment in both groups （P<0.05）, but there was no obvious difference between two groups.Conclusion Bushen Gubiao Recipe has a good effect on treating RRTI. It can obviously improve the immunity function of children.
【Key words】 Bushen Gubiao Recipe; recurrent respiratory tract infection; clinical research
小儿反复呼吸道感染是指在单位时间内上呼吸道感染和（或）下呼吸道感染反复发作，超过了规定次数而言的一种临床综合征［1］。近几年该病的发病率有明显上升的趋势，但其确切发病机制目前尚不完全清楚。小儿免疫功能低下被认为是导致反复呼吸道感染发病的主要原因之一。现代医学多采用免疫刺激剂进行治疗，如静点丙种球蛋白、肌注干扰素及口服转移因子口服液等方法都取得了一定的疗效。但个别患者存在明显副反应及远期疗效不佳。中医药采用单方及复方治疗，在临床上已取得了一定的疗效，且远期疗效尤佳。对反复呼吸道感染患儿的兼症亦起到了明显治疗作用，极大地改善了患儿体质及其生活质量。
本课题通过对精简补肾固表方的临床疗效及作用进行系统观察及研究来证实精简补肾固表方防治小儿反复呼吸道感染的可行性，同时希望通过本研究为临床防治小儿反复呼吸道感染开阔新思路及提供新方法。
1 资料与方法
1.1 对象 在2007年7月-2008年4月，患儿均来自上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院儿科门诊。
1.2 纳入标准 入选患儿均符合1987年成都召开的各国小儿呼吸道疾病学术会议制定的反复呼吸道感染诊断标准［2］。年龄在2～12岁之间，男女不限；有长期使用抗生素效果不佳或伴有继发性免疫功能异常；患儿法定监护人自愿加入本试验，并签署知情同意书。
1.3 排除标准 （1）有慢性病灶活动：如肺结核、慢性鼻窦炎、佝偻病活动期等。（2）先天性疾病：如先天性心脏病、先天性肺囊肿、先天性免疫缺陷病、纤毛无活动综合征等。（3）Ⅱ度以上营养不良、明显遗传代谢性疾病、支气管扩张。（4）对试验药物中的已知成分过敏者。（5）合并有肝肾系统及血液系统损害等原发性疾病者。（6）纳入试验前3个月参加相关临床试验或正在参加其他药物临床研究的受试者。（7）试验前1个月内，服用相关资料药物者；近15天内使用过血制品、激素及免疫调节剂、锌制剂等治疗者。（8）根据医生判断，容易造成失访者。
1.4 研究方法 共收集病例66例，其中有效病例60例，脱失6例。入选患儿被随机双盲分为两组，其中治疗组及对照组各30例。
1.5 治疗方法 （1）试验药：精简补肾固表方采用中药颗粒剂组方（10g/包）（上海市中医医院受托加工单位：上海蔡同德堂中药制药厂，批准文号：YL0600042）。口服精简补肾固表方颗粒剂，2～3岁1包/次，bid；4～5岁1包/次，tid；>5岁1包/次，qid；连用3个月为1个疗程，停药后观察3个月，每月随访1次并记录随访内容及结果。（2）对照药：泛福舒胶囊（3.5mg/粒）瑞士欧姆制药有限公司生产。
1.6 观察指标
1.6.1 治疗后总疗效比较 自服药后开始连续观察6个月。疗效评定参考薛氏［3］、高氏［4］、王氏［5］评定标准制定：显效：疗程结束后随访3个月无呼吸道感染或仅发病1次，未引起下呼吸道感染，病情较前减轻，病程缩短（1～2天）；有效：疗程结束后随访3个月发病次数仅有2～3次，其中下呼吸道感染≤1次，病程较前减轻，病程缩短（2～3天）；无效：疗程结束后随访3个月发病次数多于3次，其中下呼吸道感染≥2次，病情及病程无明显改变。总有效率=显效+有效。
1.6.2 中医临床证候 采用证候计分法。（1）症状：无，计0分；轻度，计1分；中度，计2分。（2）体征：无，计0分；轻度，计1分；中度，计2分。（3）积分值标准即累计各项评分之和即为实际分。疗效指数公式：疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。中医证候疗效：临床治愈：中医证候消失，证候疗效指数≥90%；显效：中医证候基本消失，60%≤中医证候疗效指数＜90%；有效：中医证候部分消失，10%≤中医证候疗效指数＜60%；无效：证候无变化，中医证候疗效指数＜10%。总有效率：临床治愈+显效+有效。
1.6.3 实验室检查 采用免疫散射比浊法测定血清免疫球蛋白；采用流式细胞术测定T细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）和NK细胞。
1.7 统计学处理 采用SPSS13.0统计分析软件包进行统计学分析。计量资料采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 年龄分布 两组患儿年龄在25个月～12岁间，年龄比较差异无显著性（P>0.05）。
2.2 两组总疗效比较 两组患儿均经治疗3个月后随访3个月比较总疗效。治疗组显效20例，有效7例，无效3例，总有效率90%；对照组显效18例，有效8例，无效4例，总有效率86.67%，两组比较差异无显著性（P>0.05）。
2.3 两组中医证候疗效比较 见表1。
治疗组中医证候总有效率高于对照组，差异有显著性（P<0.05）， 说明精简补肾固表颗粒调理全身的作用优于泛福舒胶囊。
2.4 血清免疫球蛋白及NK细胞比较 见表2。表1 两组中医证候疗效比较表2 治疗前后血清免疫球蛋白及NK细胞比较两组患儿治疗前后均进行血清免疫球蛋白及NK细胞的测定，治疗组及对照组治疗后IgG,IgM及NK细胞较治疗前均有明显提高（P<0.05），说明精简补肾固表方同泛福舒胶囊均可增强患儿的体液免疫功能。
2.5 治疗前后T细胞亚群比较 见表3。表3 T细胞亚群结果 两组患儿治疗前后均进行T细胞亚群的测定，治疗组及对照组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8与治疗前相比均有升高，差异有显著性（P<0.05），CD8差异无显著性（P>0.05）；治疗后两组CD3、CD4、CD4/CD8比较差异无显著性（P>0.05）。说明精简补肾固表方与泛福舒胶囊均能改善患儿细胞免疫功能。
3 讨论
由于该病反复发作，缠绵难愈，一直很受重视。目前，西医学对本病的研究已具有相当深度。病因方面认为是多种因素共同作用的结果，对发病机理的研究亦取得一定的成果，但尚未完全清楚，一般认为是多种因素共同作用的结果，但主要是免疫功能不完善及免疫功能异常。
近年来已有研究证实复感儿确实存在体液免疫、细胞免疫某种程度的降低及微量元素失衡或紊乱。免疫功能低下可造成反复外感，而反复感染可导致免疫球蛋白消耗增多，一些免疫活性物质活性下降，不能有效清除微生物及免疫复合物，如此反复，形成恶性循环［6］。免疫球蛋白是体液免疫的物质基础，其中IgG是体内主要的抗体成分，其低下可造成反复感染。另外机体维持正常的免疫状态有赖于各种免疫细胞互相协调，适度应答。T细胞亚群之间的协调应答尤为重要，CD3、CD4及CD4/CD8的降低均可影响免疫应答，致抗感染能力减弱，反复感染。
NK细胞是机体重要的免疫细胞，与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关。它来源于骨髓，主要存在于血液和淋巴样组织，特别在脾脏中，能杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，合成和分泌γ-干扰素（IFN-γ），而γ-干扰素具有杀伤病毒的作用，活化的NK细胞还可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用［7］。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1h、体内4h即可见到杀伤效应。NK细胞可选择性地杀伤病毒感染的靶细胞，病毒感染细胞表面的病毒抗原和其他表面分子使得其对NK杀伤细胞作用变得更加敏感。当NK细胞活性下降时，常容易引起病毒感染。
我国中医对于本病病机的认识学可以归纳为：（1）先天禀赋不足，肾气不充，素体虚弱；（2）后天调护失宜，乳食失节、损伤以致脾胃气虚，纳运失常，气血生化乏源，土不生金，肺气亦虚，营卫失充。脾胃虚弱又造成肝旺积滞，邪易入侵；（3）在肺、脾、肾三脏虚损的基础上，正气不足，加之婴幼儿本身脏腑娇嫩，形气未充，肌肤柔弱，卫外不固，外感六淫之邪而为病［8］。也有人认为热毒久郁深伏是反复上呼吸道感染的内在因素。初始上呼吸道感染时，治疗失当，邪毒未净，郁伏在体内，平时不为病，每遇外感即发。热毒内伏，最易招致外感，外邪袭入与内伏之热毒相合，致肺卫失和，而出现呼吸道感染。祛邪不尽，热毒仍伏，又易外感，如此形成恶性循环，亦是反复呼吸道感染的重要原因［9］。
传统医学认为本病治疗的重点是恢复和加强复感儿的抗病能力，使“正气存内，邪不可干”。从《内经》“治未病”的原则出发，我们着手于小儿反复呼吸道感染缓解期的治疗，体现了“上工治未病”的精神。因本病证属本虚标实，虚实夹杂，病理机制主要为肺、脾、肾三虚而导致气虚表不固，再加上本病反复发作，久病及肾，肾为元阳之根，肾气虚更致肺脾不足，则“先天滋后天”、“后天养先天”、“金水相生”等功能失职，导致患儿出现面色少华、多汗、厌食、大便不调、舌淡苔厚或剥苔，脉无力等肺脾气虚或肾阳虚的证候，故在治疗应以补肾健脾、益气固表为主要治则防治RRTI。补肾健脾和益气固表药联合应用既体现了中医辨证论治的精髓，同时发展了中医学说，为本病的防治提供了新的思路。
我们的研究结果证明，治疗组总有效率90%，与对照组（86.7%）差异无显著性（P>0.05），说明精简补肾固表颗粒同泛福胶囊舒均可明显减少患儿的发病次数，防治小儿反复呼吸道感染。而对于患儿的中医证候，治疗组患儿的中医证候总积分经治疗后显著降低（P<0.01），且显著优于对照组（P<0.05），说明精简补肾固表方在改善小儿症状、体征等方面有显著疗效，有重要的临床应用价值。其发生作用的机理一在于组方用药的准确性，二在于该方中的中药确有抗病原微生物及提高患儿免疫力的作用。
精简补肾固表方方药由黄芪、补骨脂、防风、白术、柴胡、黄芩及乌梅组成。黄芪，味甘性温，归肺、脾二经，功用益气升阳，固表止汗。为补益肺脾之要药。补骨脂，味辛苦性温，归肺、脾二经，有补肾壮阳、纳气平喘、温脾止泻之效，用于治疗肾不纳气，呼多吸少，动辄虚喘之虚寒喘嗽证。白术味甘、苦而性温，专入脾、胃二经，为益气健脾之要药。有补气健脾、固表止汗之效，兼能燥湿利水。柴胡，味苦，性微寒。主入肝、胆经。本品芳香疏泄，轻清升散，具有良好的疏散解表退热作用。可用于风寒发热，风热感冒及虚入外感等的发热证。黄芩，苦寒，归肺、胃、胆、大肠经。本品善清肺火及上焦之实热。若肺热壅遏，肺失清宣，咳嗽痰稠等用之即效，常用于治疗外感热病。乌梅，味酸、涩。功用敛肺止咳，涩肠止泻。诸药合用，补肾健脾，益气固表，补中有通，寓通于补，虚实并治，标本兼顾，使得肺、脾、肾健旺，得以“正气存内，邪不可干”。另对单味药的药理试验证明，此方中各味中药多具有调节机体免疫的功能及抗病原微生物的功能，故可达到防治小儿反复呼吸道感染的目的，因此具有重要的临床应用价值。
【参考文献】
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5 王义，周晓胜.黄芪注射液佐治小儿反复呼吸道感染.中国乡村医药杂志，2005，12（1）：48-49.
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7 龙振州.医学免疫学，第2版.北京：人民卫生出版社，1998，100.
8 李富汉，张爱焕.中医药防治小儿反复呼吸道感染近况.国医论坛，1994，43（1）：42-43.
9 肖培新，孔光一.治疗小儿反复上呼吸道感染经验.北京中医药大学学报，1998，21（1）：59-60.
作者单位：1 200437 上海，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院儿内科（△通讯作者）2 上海，上海中医药大学附属中医医院儿科3 上海，上海交通大学医学院附属新华医院内科