点击显示 收起
1 神经元损伤的病理生理机制
神经元损伤早期的理论认为:（1）钙超载，大量的钙离子内流;（2）兴奋性氨基酸的大量释放;（3）自由基对神经元的直接作用三个方面相互影响。目前对NO和NOS的认识正逐步深入。NO作为正常神经递质有着不可替代的生理作用。但在病理状态下又直接和加重对神经细胞的损伤。近年来，人们已逐步从基因分子水平来观察和认识脑损伤，特别是对脑缺血损伤机制的认识，提出了“损伤级联反应”的概念。与以往不同，此概念包括兴奋性神经毒作用，梗死周围去极化，炎症和程序性死亡等机制。在损伤中心内，级联反应连续进行，神经细胞的损伤不可逆转。然而，半暗区的情况是可逆的，随着损伤继发发展，梗死中心可进一步扩展到半暗区，有效的治疗可打断级联反应，保护神经细胞，缩小损伤的范围。其通常由级联反应产生大量的细胞成分、自由基、炎症介质诱发开始，又可诱导白细胞和内皮细胞粘附分子表达，白细胞从血中到脑实质激活小胶质细胞，后者分泌多种细胞因子，如IL-1，IL-6，TNF等，对神经元产生直接损害。缺血引起的神经细胞损伤是临床上最常见的类型，改变复杂且与多种因素密切相关，互为因果。
2 氧自由基NO在脑缺血中的作用
在脑缺血损伤中，氧自由基的形成和脂质过氧化物的毒性作用，可能是脑损害的重要原因之一。脑缺血后，体内自由基的生成和清除系统动态平衡被打破，自由基蓄积增多，大量的氧自由基生成作用于生物膜发生脂质过氧化，产生MDA（丙二醛）等有毒醛基产物，攻击细胞膜及细胞内结构，导致其结构破坏，功能丧失。SOD（超氧化物歧化酶）是机体阻止氧自由基过氧化损害的主要防御酶，对消除氧自由基，减少细胞脂质过氧化损害具有重要作用，而随着抗氧化剂，如SOD被消耗后，引起大量脂质过氧化的损害，生物膜脂质双层结构主要成分为不饱和脂肪酸，其中>C=C<双键最易受自由基攻击，引起脂质过氧化，中枢神经系统中的大量膜结构完整性因膜磷脂过氧化而破坏，以致细胞通透性改变，内环境受影响，引起细胞凋亡。
NO中毒则是脑缺血损害的另一重要途径，NO在体内既是一种新型的细胞内和细胞间信使，也是一种很强的气体分子自由基，NO是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸生成的，NO参与体内众多的生理过程，是体内发现的第一个气体信息分子，是一种新的免疫分子和炎症介质，介导内毒素TNF、IL-1、IL-6等细胞因子的病理作用。
多数学者目前认为其机理有（1）NO介导谷氨酸的毒性作用，既存在着MDA受体-NO-cGMP通路;（2）NO与超氧自由基（O 2 ·- ）反应产生毒性作用;（3）NO作用于Fe蛋白产生毒性作用。此外与NO的氧化还原状态、脑缺血及再灌注不同时相释放的NO所起作用不同，NO的浓度水平，NO的来源等有关。
3 亚低温脑保护治疗的作用机制
3.1 降低脑组织氧耗量及代谢率，减少脑组织乳酸蓄积 在正常供氧条件下，体温每下降1℃，脑代谢率可降低6.7%，当体温降至33℃时，脑细胞耗氧量可降低约35%，而体温30℃时，脑代谢降低50%左右，脑耗氧量只有正常时的58%，表明亚低温具有比较肯定的降低脑细胞能量代谢的作用 ［2］ 。
3.2 对脑血流量的影响 亚低温能够降低灌注早期的高灌注，减少高灌注时自由基一氧化氮所致的损伤，并改善迟发性低灌注，据Yanomoto等 ［4］ 报道，经亚低温治疗的大脑中动脉闭塞大鼠的脑血流量有明显改善，这可能为避免神经细胞凋亡赢得了时机 ［5］ 。
3.3 减轻脑水肿，降低颅内压 亚低温能抵制白三烯B 4 生成。白三烯B 4 是介导血管收缩的强效因子，亚低温能减少脑缺血后三烯生成的增加，避免了由于内皮细胞收缩、内皮间隙增加而导致因脑屏障通透性增加，从而减缓脑水肿的发生，降低颅内压 ［6］ 。
3.4 对细胞膜的稳定作用 亚低温能减缓脑缺血缺氧时血糖水平的下降，促进脑细胞对葡萄糖的利用，使ATP水平恢复正常，保持Na + -K + -ATP酶活性，从而起到稳定细胞膜作用，据文献报道，脑缺血后28℃～33℃的亚低温能使75%的神经细胞膜电位维持在正常静息状态，而在35℃、37℃组神经细胞膜功能丧失 ［7］ 。
3.5 减轻或消除兴奋性氨基酸释放对脑组织的损伤 20世纪80年代以来，国内外学者已经应用微透析技术对脑组织的病理生理变化做了大量的动物实验和临床研究，证实亚低温能明显地抑制谷氨酸的释放。临床上对脑梗死患者在接受亚低温治疗前后脑组织内兴奋性氨基酸的测定也有类似发现，即低温能明显降低缺血早期的谷氨酸、甘氨酸和丙酮酸水平，并且对健侧脑的上述氨基酸水平也有降低趋势 ［3，8，9］ 。
3.6 减少Ca 2+ 内流，抑制Mg 2+ 水平下降 脑缺血时细胞能量衰竭，离子稳态破坏，导致细胞内Ca 2+ 水平升高，Mg 2+ 水平下降，由此激活多个酶系统，造成不可逆性细胞损伤。低温能够抑制神经元内Ca 2+ 内流，并使蛋白激酶C和钙调蛋白激酶Ⅱ活性增高，降低细胞内Ca 2+ 水平，使Ca 2+ 对兴奋性氨基酸的应答减少，同时低温可缓解Mg 2+ 下降水平。大量实验显示，Mg 2+ 可抑制脂质过氧化，抑制神经元去极化，阻断Ca 2+ 内流，通过抗血管介质抗血管痉挛增加缺血局部脑血流量，从而对神经细胞起保护作用 ［10，11］ 。
3.7 抑制炎性物质的释放及炎性反应 一些研究认为 ［12，13］ ，局部缺血和再灌注激发了炎性反应。多形核白细胞系统在炎性反应中具有重要作用，通过以下几种机制加重脑损伤:（1）多形核白细胞在脑血管壁上粘附聚集，使毛细血管栓塞，加重脑缺血;（2）炎性反应释放的有害物质（如自由基、蛋白酶、细胞分裂素）能破坏神经元;（3）通过氧自由基、水解酶、白介素等损伤血管内皮细胞，增加血管壁通透性，发生脑水肿。有实验表明亚低温可有效减少缺血中心及周边区嗜中性白细胞聚集。Kawai等 ［14］ 发现，低温能够阻止多形核白细胞水平升高，并使梗死灶范围缩小50% 以上，通过抑制缺血再灌注后白细胞介导的炎性反应而起到脑保护作用。
3.8 促进蛋白质合成，抑制神经元凋亡 改变遗传信息的传递，促进蛋白质合成的恢复，减轻弥漫性轴索损伤，改变脑缺血后各种酶的活性，减轻缺血性神经元损伤;调节损伤后钙调节蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性，促进缺血再灌注后期蛋白质的合成;抑制神经元凋亡，抑制脑损伤缺血、缺氧后的炎症反应 ［15，16］ 。
4 展望
近年来亚低温治疗的研究表明大多数的研究28℃～35℃亚低温具有肯定的脑保护作用，但也有极少数研究报道，否认亚低温的脑保护作用，因此我们应该进一步深入探讨:（1）亚低温脑保护的最佳适应证、最佳时间窗、最佳温度窗，以及最佳亚低温治疗方法。（2）亚低温对患者颅内、外病理生理及生物化学变化的影响。（3）亚低温治疗对其他脑保护药物的影响。（4）亚低温脑保护更深层次的作用机理。
参考文献
1 只达石.亚低温脑保护研究的发展与现状.现代神经疾病杂志，2002，5（3）:133-135.
2 江基尧.第三届国际脑组织氧及代谢学术会议纪要.中华神经外科杂志，1999，15（6）:325-326.
3 Berger C，Scbabitz WR，Georgiadis D，et al.Effect of Hypotherm is on excitatory am in o acids and metabolism in stroke patients:a in icrobis.lysis study.Stroke，2002，33:519-524.
4 Yanomto H，Hong S，Soleau S，et al.Mild Postiscbem is Hypotherm ia lim its cereblal injury following transient focal ischem is in rat nueocor-tex.Brain Res，1996，718:207-211.
5 只达石，张赛，肖绪林，等.亚低温对急性重型颅脑损伤病人治疗机理及临床疗效研究.中华神经外科杂志，2001，17（6）:316-320.
6 周峰平，周良辅.亚低温对局灶脑缺血再灌注后脑血流、血脑屏障、神经细胞损伤作用的研究.中华神经外科杂志，1999，15（1）:31-34.
7 Ouitsuka M，Mibara S，Luokucbi H，et al.Mild pypoter mia protects rat bippcampal CAI ueurons from irreversible mem brane dysfunction in-duced by expert ental is chemical.Neurosci Res，1998，30:1-6.
8 张相彤，刘恩重，苏君，等.尼莫地平对脑创伤后神经元内微管相关蛋白的影响.中国临床神经科学杂志，2001，9（3）:136-138.
9 卢红.急性脑梗死患者血、脑脊液兴奋性氨基酸的变化和意义.中国急救医学，2002，22（4）:193-194.
10 孙秀，梅元武.Mg 2+ 对缺血性脑损害保护作用的研究进展.国外医学·神经病学神经外科分册，1997，24（5）:260.
11 毛春，张苏明.镁对缺血性脑损伤的神经保护作用.国外医学·脑血管病分册，2000，8（1）:31-34.
12 许贞峰，吴根诚，曹小定.局灶性脑缺血/再灌注大鼠白细胞介素1β蛋白和mRNA的表达.脑与神经疾病杂志，2001，6（6）:327-329.
13 黄如训，梁秀龄，刘焯霖.临床神经病学.北京:人民卫生出版社，1998，256-259.
14 Kawai N，Okauchi M，Morisaki K，et al.Effects of delayed in trais-chemic and postischem ic bypotherm ia on a focal model of transient cerebral ischemical in rats.Stroke，2000，31:1982-1989.
15 Harris OA，Colford MJ，Good MC，et al.The role of hypothermia in the management of severe brain injury.Arch Neurol，2002，59（7）:1077-1088.
16 Mori K，Miyazaki M，I wase H，et al.Ttmporall profile of changes in brain tissue extracellular space and extracellularion concentrations after cerebral ischemia and effect of mild cerebral hypothermia.J Neurotrau- ma，2002，19（10）:1261-1270.
作者单位:132000吉林省吉林市中心医院
吉林市精神病院