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1 OPN的结构与功能
人OPN的编码基因位于染色体4q13上。OPN蛋白中含有一RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列 ［3］ ，这一序列在不同物种的OPN中都普遍存在，它对于OPN的粘附功能起着重要作用 ［1～4］。OPN与细胞结合的能力是通过细胞表面的整合素（inˉtegrin）所介导的。OPN具有以下几种生理功能:（1）OPN通过细胞粘附序列RGD识别整合素αv β3 与细胞表面结合，通过一种尚不完全清楚的方式与细胞外基质（ECM）结合。（2）调节骨组织的形成与重建。（3）作为对微生物感染的非特异性反应的一部分而刺激巨噬细胞和淋巴细胞，诱导巨噬细胞迁移、B细胞增殖和免疫球蛋白的产生。（4）与Ca 2+ 之间有多种相互作用，很可能影响OPN蛋白的构建，在Ca2+ 介导的或Ca 2+ 依赖的反应过程中起重要作用。OPN的结构决定了其对游离Ca2+ 浓度变化的高度敏感性，游离Ca 2+ 水平的变化则可能通过影响OPN与整合素αv β3 之间的相互作用，进而影响整合素αv β3 依赖其配体的结构特征所产生的细胞信号，启动细胞内Ca 2+ 的转移，使细胞内Ca2+ 浓度增高。（5）通过破坏晶体网阵（crystal lattice）而抑制草酸钙晶体的增长。（6）抑制NO及O2- 、OH- 等活性基团的产生而促进转移细胞的生存。（7）参与细胞的移动。内皮细胞表面的整合素与相应配体（如OPN）的结合介导了内皮细胞与血管壁及内皮细胞之间的粘附以维持血管壁的通透性及完整性，同时启动了相应细胞内溶解酶如胶原酶等基因表达，并促进细胞的迁移。（8）增加蛋白水解酶的活性（如uPA）［1～12］。除整合素外，OPN还可以与CD 44 相互作用，能引起CD 44 依赖的化学趋化性增高 ［5～14］。CD 44是一种假定的OPN受体，存在于肿瘤相关淋巴细胞表面。在体外实验中，已经发现能分泌CD 44 的纤维母细胞A 31 。C 1 向OPN移动，这种趋化性能被抗OPN或CD 44 的抗体所阻断。Katagni和高成江等报道CD 44 的变异型能与OPN的C端或N端结合，而不依赖于RGD序列，表明OPN有多个结构域和CD 44 变异型结合，它们之间的结合能被抗整合素β亚基的抗体所抑制 ［9，13］ 。
2 OPN在肿瘤发生、发展、侵袭转移的作用
大量的研究表明OPN与多种肿瘤细胞的发生、发展、浸润、转移有关。Furger等认为OPN在人类多种肿瘤中都呈现高表达，并且在有些转移肿瘤的病人血液中亦出现高水平表达。最近的临床研究也提示OPN不仅与多种类型的肿瘤相关，而且OPN在病人血液和肿瘤组织中的高表达有助于提示肿瘤的预后信息 ［15］ 。Coppola等采用免疫组织化学技术检测350例病人肿瘤组织和113例不同部位的正常组织，包括乳腺癌26例，卵巢癌22例，子宫内膜癌14例，食管癌10例，胃癌11例，胰腺癌16例，胆管癌1例，肝癌9例，结肠癌20例，肾癌53例，膀胱癌33例，前列腺癌28例，头颈部癌60例，唾液腺癌14例，肺癌17例，皮肤癌6例，脑癌10例。发现100%胃癌细胞OPN表达阳性，85%结肠癌、82%肾盂移行细胞癌、81%胰腺癌、72%肾细胞癌、71%肺癌和子宫内膜癌、70%食管癌、58%头颈部鳞状细胞癌和59%卵巢癌OPN表达阳性。认为OPN的表达与肿瘤的分期有关，并且与肿瘤的特定部位，如乳腺、结肠、肾脏、喉头部、口腔、唾液腺相关。研究说明OPN广泛表达在人体不同肿瘤组织中，OPN参与肿瘤的形成。同时OPN在多种肿瘤类型以及在不同阶段的肿瘤病理分型的不同表达程度，说明OPN在肿瘤的侵袭与转移中起到一定作用 ［16］。
Cantor等 ［17］ 将OPN定义为早期T细胞活化基因1（early T cell activation gene1，Eta-1）。因为他们发现OPN在淋巴细胞被非特异性激活后不久即开始表达。另外的一些实验研究表明，人及啮齿类动物的原癌基因转化为癌基因后，细胞OPN分泌增加，已经播散的癌症病人的血清中OPN浓度升高，在肿瘤促进剂作用下某些细胞OPN表达增多，OPN的表达还与某些肿瘤相关基因如ras、v-myc等的表达密切相关 ［18］。最近的研究表明骨桥蛋白可能参与了肝细胞生长因子（HGF）介导的细胞分裂、生长和浸润过程 ［19］。Enzo通过研究认为OPN是一种介导侵袭性生长的分泌型肝细胞生长因子。他们发现:（1）OPN受体存在于MLP-29细胞表面。（2）HGF或EGF能与OPN形成粘附。（3）HGF特异性地参与OPN的转录。（4）抗OPN抗体可以特异性地抑制细胞与OPN形成的粘附 ［20］。
Brooks等发现MMP-2在细胞表面与α v β 3 的关系密切，认为可能是肿瘤转移的机制 ［21］。在其他细胞系中发现OPN可以介导蛋白水解酶如MMP家族的表达以及激活。Gotoh等通过免疫组织化学等技术分析发现OPN在原发性肝癌细胞中有高表达，且与肿瘤包膜受侵与否密切相关，肿瘤包膜受侵者有显著的高表达。OPN表达阳性的多分布在癌结节周边及邻近的基质细胞。认为OPN在原发性肝癌的侵袭转移中起到一定的作用 ［22］。贺斌等采用RT-PCR半定量法研究肝癌及癌周组织中OPN以及H-ras的表达，发现2例正常肝脏组织中OPN和H-ras均无表达，16例肝癌组织中OPN及H-ras表达均高于相邻的癌周组织。认为肝癌组织中OPN的表达可能和肝癌细胞的发生有关，OPN高表达和肝癌癌周浸润以及转移密切相关，肝癌组织中OPN的表达和H-ras地表达呈直线正相关 ［23］。提示骨桥蛋白可能成为肝癌转移预测、诊断的良好指标。叶青海等最近应用cDNA array技术比较研究20例伴或不伴转移肝细胞癌标本，发现一组表达差异显著的基因，其中OPN在伴转移的肝癌组织中显著高表达。Western blot及免疫组化进一步证实侵袭性肝癌组织（细胞中）OPN高表达。体外实验证实OPN可促进肝癌细胞侵袭，OPN抗体可抑制肝癌细胞的侵袭能力。进一步提示OPN与肝癌侵袭转移有关 ［24］。 肿瘤的生长、浸润及转移依赖血管形成。Shijubo等发现OPN通过VEGF（Vascular endothelial growth factor）介导和调控内皮细胞的迁移，促进血管生成 ［25］。
Rudland等采用免疫组织化学方法对333例Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌手术病人肿瘤标本进行回顾性分析，发现OPN表达与乳腺癌的淋巴结转移相关。并且，OPN染色阳性的病人只有26%生存期超过19年，而OPN染色阴性的病人中94%依然存活，认为OPN与乳腺癌病人的预后密切有关，OPN阳性表达的病人生存期短，生存率低 ［26］。Sharp和Urquidi研究发现骨桥蛋白在高转移乳腺癌细胞系中高表达 ［27，28］。Singhal也发现骨桥蛋白在有转移的乳腺癌患者血清中的水平明显高于无转移者，且骨桥蛋白升高者的生存率明显降低 ［29］。Tuck等报道OPN不仅通过特殊的细胞表面整合素受体结合激活生长因子及其受体介导乳腺癌细胞的转移，同时还增加蛋白水解酶的活性（如uPA）。也认为OPN在肿瘤组织中的表达与血液中的水平可以作为女性乳腺癌的预后指标 ［9］。George等报道，前列腺癌伴骨转移病人肿瘤标本中OPN呈高水平表达，同时OPN mRNA也有阳性表达，认为前列腺癌的恶性程度和转移倾向与OPN的表达水平相关 ［30 。tte等也发现血清骨桥蛋白水平升高与前列腺癌骨转移呈正相关，而与生存率呈负相关 ［31］。Gaumann通过免疫组织化学双重标记法对7例较少见预后差的原发性肺动脉肉瘤标本进行研究，发现肿瘤细胞以及邻近的细胞外基质中OPN高度表达，同时在巨噬细胞表面也呈现高表达，提示OPN介导巨噬细胞和肿瘤细胞的粘附作用，OPN在细胞外基质的高表达说明OPN分泌活跃，可能与淋巴细胞表明的受体CD 44 相互作用 ［14］。
丁凌等通过免疫组织化学法检测OPN在44例大肠癌及其肝转移灶中的表达差异和蛋白定位，结果表明OPN在 大肠癌中的表达高于正常组织，而在大肠癌肝转移组织中 表达更高，OPN定位于大肠癌细胞质，认为OPN与大肠癌的浸润转移有关，可作为大肠癌肝转移的预测指标 ［32］ 。Aˉgrawal等通过基因芯片技术，对临床不同分期的结肠癌病例进行分析，对12000个基因进行评估，得出骨桥蛋白在肿瘤的发生、发展过程中有一定的标志性作用 ［33］。Yeatman也论述了OPN与结肠癌侵袭与转移的关系 ［34］ 。OPN可以抑制NO及O 2- 、OH - 等活性基团的产生 ［35］，从而阻止炎症细胞的氧暴发，使得癌细胞在周围环境的生存率提高，促进转移细胞的生存。OPN参与细胞与基底膜的粘附，形成酸性微环境，促进局部基底膜以及相邻的细胞基质的破坏，与整合素α v β 3 结合刺激细胞的信号传导，抑制激活动巨噬细胞和内皮细胞对肿瘤细胞的杀伤作用而促进肿瘤细胞的浸润及转移。
3 结论
随着研究的进一步深入，发现OPN主要与肿瘤的侵袭和转移密切相关，这种作用是通过OPN蛋白的RGD序列与