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1 病因
Merkel细胞癌目前病因还不清楚，只是根据一些现象推测可能与以下因素有关:（1）免疫抑制或免疫紊乱。在接受器官移植后进行免疫抑制治疗的病人及HIV感染的病人发生MCC是普通人群的13.4倍 ［1］ ，还有继慢性淋巴细胞白血病等其它恶性肿瘤之后发生MCC及本瘤伴类风湿性关节炎的报道。（2）因其最常发于身体阳光暴露部位，故与紫外线照射有关。（3）有报道MCC与慢性砷中毒有关 ［2］ 。
2 流行病学
本瘤罕见，迄今文献报道约2000例，国内仅有数十例个案报道。据统计在国外每年发生率为0.378～0.42/100，000人 ［3，4］ ，多数发生在白种人（94%）及65岁以上的老年人（76%） ［5］ ，中位年龄是69岁 ［6］ ，50岁以前仅5% ［7］ ，男∶女=1.5∶1 ［8］ 。
3 临床表现
肿瘤好发于阳光暴露部位，其中头颈47%、肢端40%、躯干8%、不明原发部位5% ［8］ ，其它部位的MCC也有文献报道，包括鼻粘膜、嘴唇、乳头、肛管、外阴等。典型的临床表现是无痛性迅速增大的包块，术后易复发及转移。损害表现为粉红、蓝色或红褐色的皮肤或皮下结节，最小可为直径2mm的糜烂病灶 ［9］ ，最大可达23cm×18cm ［10］ ，有报道25例平均直径是7.2mm ［11］ ，表面皮肤往往完整无损，若肿瘤大，可有溃疡形。另外，也有出现痛斑的MCC ［12］ 及无原发灶的区域淋巴结内MCC ［13］ 的报道。有的同时伴发第二种肿瘤，如鳞状细胞癌和基底细胞癌、腮腺Warthin瘤等。MCC具高转移潜能，通过淋巴结和血液转移到消化道、肺、肝、骨骼、脑、深部淋巴结和其他部位，如咽部、腮腺、胰头、心、肾、膀胱等。
4 病理学改变
4.1 大体改变 皮肤MCC典型的是侵犯真皮，上皮侵犯<10%，但也有无真皮浸润的上皮内MCC ［14］ 。肿瘤位于真皮层，可侵及皮下脂肪组织甚至更深部，肿物边界清楚，切面灰白，质硬无包膜。
4.2 组织学改变 肿瘤细胞呈圆形、椭圆或不规则形，中等大小较一致似小淋巴细胞，呈弥漫性分布，亦可呈大片巢状、索状或小梁状;瘤细胞胞质少，仅见核周一菲薄嗜酸性区域，部分细胞呈裸核状;胞核大，呈现空泡状，伴典型的散在细颗粒状染色质，常有多个核仁，核分裂象多见;可见点状坏死，淋巴细胞浸润，间质富于血管。其形态学变化有的与另外的皮肤肿瘤混合，如鳞癌或具附件分化、转移结节显示平滑肌肉瘤分化、多次复发显示鳞状和非典型纤维黄色瘤样分化等。
4.3 免疫组织化学 免疫组化染色肿瘤细胞呈CgA（+）、NF（+）、Syn（+）、LCK（+）和NSE（+），还可不恒定的表达EMA、桥斑蛋白（Desmoplakin）及降钙素等多种抗原物质。微管相关蛋白-2（microtubule-associated protein-2，MAP-2）可用于怀疑但又对惯用的抗体染色呈微弱反应或阴性的病例，而在诊断MCC中具有辅助研究价值 ［15］ 。最近还有研究67.7%（21例/31例）的MCC病例显示MOC-31/Ep-CAM散在或灶性的细胞膜阳性表达，可用于排除本瘤与皮 肤转移性肺小细胞癌诊断的免疫标记 ［16］ 。
4.4 超微结构特征 电镜检查瘤细胞分化原始，细胞器少，胞质可形成突起，胞质内有数量不等的膜包绕的致密核心神经内分泌颗粒，直径80～150nm，常成簇分布于细胞突起或胞质周围，细胞间由半桥粒相连 ［17］。
4.5 细胞遗传学研究 细胞遗传学研究表明:调查研究病例的40%发生1号染色体短臂体缺失和错位。通过比较基因杂交（CGH）检测分析再发染色体的不平衡是:3p、10q、13q及17p的缺失;1q、3q、5p及8q的获得。通过结合核型、比较基因杂交（CGH）及复合荧光原位杂交（M-FISH）对6例MCC cell line及1例MCC肿瘤分析显示每5个染色体的重排平均有一个near-diploid核型。观察到其核型以每例3～27个断点的参差变化，导致被CGH证实了的包括染色体区的不平衡。而在其研究中最常观察到的反常是染色体重排包括1号染色体的短臂、3号染色体的长臂和5p的获得 ［18］ 。也有认为MCC附加的i（1）（q10）作为原始神经外胚层肿瘤的细胞遗传学改变［19］ 及核型分析显示3号和7号染色体的删失（deletion），10号染色体的损失（loss）及几个其它染色体的局部转移 ［20］ 。
5 诊断及鉴别诊断
MCC临床表现及组织学均缺乏特异性，必须结合免疫表型，有条件做电镜检查才能确诊。其主要诊断依据是:（1）发生于老年人头颈部或四肢皮肤的肿物位于真皮，边界较清楚，切面灰白色;（2）具有神经内分泌癌的特点，即细胞小，大小较一致，呈巢索状排列，间质少，富于血管;（3）免疫组化显示低分子量CK阳性，NF、NSE及Syn等神经内分泌标记均可阳性;（4）电镜下可见胞质中有神经内分泌颗粒。鉴别诊断主要有:（1）皮肤原发鳞状细胞癌（SCC）:MCC具有高侵袭性，有人认为单纯的MCC与合并有SCC的MCC结局在统计学上并无差异，其预后均比一般的SCC差，故在诊断中要特别注意与SCC相鉴别。SCC细胞较大，胞质较多，核大小不一，异型性明显，免疫组化染色瘤细胞表达CK（+），但不表达NF、CgA和Syn等神经内分泌标记。（2）恶性淋巴瘤:两者都是大片弥漫分布的圆形细胞，但恶性淋巴瘤均匀一致，瘤细胞分布较弥漫，无片巢状、索状及小梁状排列，可累及表皮，细胞为圆形，较少见到椭圆或者不规则形，免疫组化表达LCA阳性，CK阴性，NSE、NF及Syn等神经内分泌标记阴性。（3）皮肤转移性小细胞肺癌（SCLC）:二者组织形态及电镜检查非常相似，SCLC可有菊形团状结构，肿瘤细胞较小，核染色深，也可表达CgA和Syn，但同时表现TTF-1（+）和CK20（-），而MCC则表现为CK20（+）和TTF-1（-），故两者结合及详细体检寻找原发癌病灶可以鉴别。（4）恶性黑色素瘤（MM）:MM与MCC的发生率之比约为65:1，两者都易发生在阳光暴露部位，但面部MCC发生率36%，而MM仅14% ［7］ 。MM常累及表皮，肿瘤细胞呈多形性，HMB45、NK1/C3和S-100蛋白（+），而MCC显示NSE、CK18、CK20和hromogranin A（+）。（5）皮肤原始神经外胚层肿瘤（PNET）:更为罕见，迄今国外文献仅有29例报道，国内文献报告了1例［21］ 。认为该肿瘤源于神经嵴。发病年龄偏小（22个月～81岁，平均21.5岁）。肿瘤大部分可见假血管样腔隙、纤维血管间隔和菊形团样结构。CD99强阳性，NSE和NF多数阳性，角蛋白阴性。电镜大多可找到神经内分泌颗粒，个别病例细胞突起内有微管;而MCC通常发病年龄较大，多为成年人和老年人。CK弥漫强阳性，CgA和Syn阳性，CD99通常阴性，偶见阳性，其阳性部位为肿瘤细胞胞质，与PNET肿瘤细胞CD99膜阳性不同。如有可能为染色体畸变性质作细胞遗传学分析仍是区分MCC与PNET最具意义的。（6）MCC少数肿瘤细胞有腺样分化，但肿瘤细胞高、低分子量角蛋白及EMA均为阴性，以及大部分肿瘤细胞CgA阳性，除外了低分化汗腺癌。MCC可有腺性上皮分化，它与低分化腺癌的鉴别在于前者CgA阳性或仅少数细胞阳性。（7）促纤维增生性小细胞性肿瘤:MCC肿瘤细胞在免疫表型上嗜铬素强阳性，显示有明显的神经内分泌分化，又位于皮肤表皮及皮下。而前者只有少数细胞可显示CgA阳性，是无特异性分化的小细胞性肿瘤。值得注意的是，由于MCC少见，有时虽然运用了免疫组化方法，但仍有可能由于选取标记物的局限性而造成漏诊，故对于发生于皮肤的、组织学表现为小细胞肿瘤的病例，应考虑到MCC的可能性。
6 总结
6.1 组织起源 Merkel细胞癌多数认为由表皮Merkel细胞发生。Merkel细胞于1875年第一次被F.S Merkel描述，是分布于全身表皮基底细胞之间的一种具短指状突起的细胞，数目少，常位于皮肤附件和触觉感受器丰富的部位（如指尖、鼻尖、口腔粘膜），通常被认为是一种触觉细胞，并具有神经内分泌功能。
6.2 预后与治疗 手术切除后易复发和转移，在首诊后6～12个月大部分病例都出现复发，其中首次治疗后局部复发率为25%，淋巴结转移为52%，34%发生远处转移 ［8］ 。1、2和3年总生存率分别为80%、53%和31%［11］ 。预后差的因素有:年龄>65岁，男性，原发瘤>2cm，躯干部位，淋巴结远处转移，病程≤3个月。但也有MCC自动退化的文献报道 ［22］ 。最适当的治疗方案还在争论之中。多数认为在发现肿瘤后应迅速并彻底切除，切除范围距肿瘤边缘1～3cm。还可考虑预防性局部淋巴结清除术。为了控制局部复发及不能完全切除或不能肯定切缘无瘤、体积大及复发肿瘤等的病人还应辅以放射治疗。另外，在不能行手术切除的情况（病人拒绝外科手术或者太虚弱不能耐受手术等）下，放射治疗能够被单独使用，可望达到局部控制疾病的发展。对有远处转移的患者可加用化疗，但罕见有转移或局部进展肿瘤治愈的。
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作者单位:641500四川省乐至县人民医院病理科
111003辽宁省辽阳市辽化医院病理科