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关键词 重症肌无力 围手术期 处理方法
Perioperative management of thymectomy for myasthenia gravis （Attaching the analysis of274cases’clinical data）
Tang Baiyun，Tong Cuiwen，Chen Guangxian，et al.
Department of Cardiothoracic Surgery，the First Affiliated Hospital，Sun-yat sen University of Medical Sciences，Guangzhou510080.
【Abstract】 Objective To discuss the perioperative management of thymectomy for advanced myasthenia gravis.Methods From1999to Dec，2003，274cases（typeⅠ162cases，typeⅡa27cases，typeⅡb52cases，typeⅢ15cases，typeⅣ18cases）have undergone extensive thymectomy in our department.Their clinical data and perioperative management were analyzed.Before the operation，all of the cases were treated with pyridostigmine，122of them managed by deltadehydrocortisone about8weeks.Five cases suffered from myasthenia gravis crisis were conˉtrolled through the synthesized treatment.All the cases received the operation in the condition of mild symptom possiˉble.After the operation，the cases of typeⅡb～Ⅳuse the respirator without cholinesterase inhibitor（ChEI）for24～72h.According to the method，33advanced cases（type III，IV）of myasthenia gravis were divided into two groups，group experiment and group control.Chi-square test and Ttestwas used as statistic procedure to analyze the results.Twenty three cases of group experiment were treated intravenously with methylprednisolone20mg/（kg·d）and cyˉclophosphamide
0.5g/（m 2 ·d）for3days;while the10cases of group control onlywith desamethasone0.4g/（kg·d）.Results Nine cases of all suffered from myasthenia gravis crisis，the incidence of which is8.03%in the cases of systemic type.Two cases underwent tracheotomy，the incidence is1.19%in the cases of systemic type.The inciˉdence of crisis in the group of advanced type is8.69%，significantly lower than50%in group control.（P<0.01）.Conclusion Preoperative management should be sufficient.Operation should be given in the condition of the best nature.After the operation，the cases of type IIb～IV should use the respirator without ChEI for24～72h.The comˉbination therapy with of methylprednisolone and cyclophosphamide in large doses can reduce the incidence of myastheˉnia gravis crisis and tracheotomy.
Key words myasthenia gravis perioperation management
重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）采用胸腺切除治疗已得到公认，其远期疗效可达80%。但由于麻醉和手术的打击造成MG患者术后近期易出现肌无力症状加重，甚至发生危象，严重者可致命。因此，MG胸腺切除围手术期处理至关重要。我科自1999年1月～2003年12月手术治疗MG274例，仅9例发生MG危象，2例气管切开，且无手术及围手术期死亡病例，现将围手术期的处理总结如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料 本组274例术前均经胸片、CT或新斯的明试验阳性确立诊断，其中男120例，女154例。年龄1～73岁，平均23.38岁。病程0.5～20年，平均3.66年。按改良Osserman临床分型:Ⅰ型162例，Ⅱa型27例，Ⅱb型52例，Ⅲ型15例，Ⅳ型18例。病理类型:胸腺增生215例，胸腺瘤53例，胸腺萎缩3例，正常胸腺3例。
1.2 术前准备 根据不同的临床分型采用不同的术前准备。（1）胆碱酯酶抑制剂（ChEI）控制症状至最轻:本组患者术前均口服吡啶斯的明，小儿用量为15～30mg/d，成人用量为90～480mg/d，分3～4次。（2）糖皮质激素调整免疫状态:Ⅱa服ChEI效果不佳及Ⅱb～Ⅳ型共122例患者口服强的松10～75mg/d，多数患者服用8周左右，个别患者仅服2周，最长的1例服用8年。5例术前危象患者均静脉应用地塞米松20～30mg/d，并应用机械通气、抗感染、营养支持综合治疗控制危象，激素逐渐减量至最小维持量。（3）经抗胆碱酯酶药物和激素不能控制肌无力危象2例患者静脉应用了丙种球蛋白（0.02mg/kg）改善免疫功能辅助治疗。（4）合理选用抗生素:对有感染症状者，特别是肺部感染，选择合适抗生素控制感染，首选青霉素类、头孢菌素类，次选喹诺酮类抗生素，控制感染。
1.3 麻醉方法和手术 麻醉诱导用安定、异丙酚或芬太尼，麻醉维持以吸入异氟醚为主，辅助芬太尼、异丙酚及小剂量卡肌宁0.2～0.4mg/kg。手术尽可能切除前纵隔胸腺组织及周围脂肪组织，手术范围上至甲状腺下极，下达膈肌，两侧至肺门膈神经前缘。
1.4 术后处理
1.4.1 呼吸机应用 本组对Ⅰ型患者麻醉清醒后立即拔管插管;Ⅱa型患者术后呼吸机支持4～8h;Ⅱb型患者术后呼吸支持24h左右;Ⅲ～Ⅳ型患者术后呼吸机支持呼吸48～72h。9例术后MGC患者均应用呼吸机支持呼吸。
1.4.2 应用胆碱酶抑制剂 本组术后在应用呼吸机期间未用ChEI，拔管后开始服用术前等量ChEI，病情需要时临时加服ChEI。
1.4.3 应用激素和免疫抑制剂 应用与观察本组术前应用激素10例Ⅱa型和52例Ⅱb型患者，在拔呼吸机期间静脉应用地塞米松0.1～0.2mg/kg，拔管后服用术前等量激素。将本组中33例危重型（Ⅲ～Ⅳ型患者）分为治疗组和对照组两组（两组临床资料差异无显著性，详见表1）。23例治疗组（11例Ⅲ型和12型Ⅳ型患者）术毕开始静脉应用甲基强的松龙（Methylprednisolone，MP）20mg/（kg·d）联合环磷酰胺（Cytoxan，CTX）0.25g/m 2免疫冲击治疗。而对照组4例Ⅲ型和6例Ⅳ患者术毕开始仅静脉应用地塞米松0.4mg/（kg·d），两组均连续3天（见另文发表）。对9例MGC患者应用大剂量MP和CTX免疫冲击治疗。用MP和CTX后观察呼吸及肌力情况及有无呼吸抑制、有无胃肠反应和脱发现象;隔日查血常规，用药后3～5天查小便常规、肝、肾功能。
表1 治疗组和对照组一般资料比较 （略）
1.4.4 血浆置换 3例危象患者因应用免疫冲击治疗效果不显著辅助了血浆置换。其中2例各行1次血浆置换，1例行2次血浆置换。
1.4.5 抗感染 本组术后多数患者选用三代或二代头孢预防感染，对2例反复感染的患者根据药敏选用抗生素，并加用免疫球蛋白0.02g/（kg·d）连续5天。
1.4.6 营养支持及调节内环境 对气管插管超过24h患者常规留胃管应用瑞素或能全力加强胃肠营养［热卡按25～35K/（kg·d）］。根据血气和生化结果调节好水、电解质及酸碱平衡，对应用环磷酰胺出现轻度胃肠反应3例患者，应用胃复安。
1.5 统计学处理 数据以率及均数±标准差（ˉx±s）表示，采用卡方检验及两样独立样本t检验，P<0.05表明差异有显著性。
2 结果
2.1 危象发生率、呼吸机应用及MGC治疗效果情况 全组共9例患者术后出现MGC，其中Ⅱb型2例，Ⅲ型5例，Ⅳ 型2例;危象发生率占手术患者的3.28%，占全身型患者8.03%。危象患者呼吸机辅助时间为2～18天，平均为3.30±3.12天。9例危象患者有2例行气管切开，气管切开率占手术患者0.72%，占全身型患者1.79%。9例危象患者应用免疫冲击治疗时间为3～10天，平均为5.56±2.14天，6例患者取得显著的效果;3例患者仅有一定效果辅助血浆置换后控制危象。
2.2 危重型患者MGC发生率及呼吸机使用情况 33例危重型患者有7例出现MGC，其发生率为21.12%。其中23例治疗组中有2例出现危象，其危象发生率为8.69%;而10例对照组中有5例发生危象，其危象发生率为50%。治疗组危象发生率明显低于对照组（P<0.01）。治疗组应用呼吸机时间为2～3天，平均为2.35±0.91天;对照组应用呼吸机时间为2～18天，平均为6.00±4.97天，两组间的差异有显著性（P<0.05）。治疗组无气管切开患者，对照组有2例行气管切开，详见表2。
表2 两组临床结果比较 （略）
注:与治疗组比较， ˇ P<0.01; ▲ P<0.05
3 讨论
随着免疫学的进展，人们逐渐明确了胸腺在机体免疫作用与MG发病的关系，治疗方法也逐渐从对症治疗转移至去除原因的根本性治疗。据文献报道非手术治疗MG缓解率仅15%～20%，而胸腺切除远期效果高达60%～80%［1，2］ 。MG手术本身并不复杂，但由于麻醉和手术打击，MG患者术后近期易出现肌无力症状加重，甚至发生危象而死亡。MG胸腺切除术后危象发生率为16%～25% ［3，4］ ，其病死率高达17%～45% ［5］ 。本组MG术后出现MGC9例，危象发生率占手术总人数3.82%，占全身型患者人数8.03%，合理围手术期处理对减少MG术后危象及由其产生的呼吸衰竭有重要的意义。
充分的术前准备是减少MG术后并发症的前提，特别是合理使用胆碱酯酶抑制剂（ChEI）和糖皮质激素及有效控制MGC。应选择MG症状最轻时手术。本组患者术前均应用了吡啶斯的明，用量以能控制肌无力症状维持良好肌力的最小剂量。对应用ChEI效果欠佳的Ⅱa和Ⅱb～Ⅳ型的患者加用强的松。激素治疗是缓解MG症状的重要措施，而术前应用激素更主要的目的是为了调节术前免疫状态减少术后免疫应激。本组有122例患者术前应用激素，用激素的时间一定要掌握好，一般为1～2个月左右:过短达不到免疫抑制的目的;过长可出现激素的副作用。本组中有2例术前病变累及至延髓部肌肉，Ⅱb型患者术前激素仅用2周，患者术后出现MGC，估计可能与术前激素应用不足达不到免疫抑制目的有一定的关系。而另1例术前应用激素长达8年患者，术后因反复出现感染使危象难以控制。对5例术前出现MGC患者均经呼吸机支持呼吸、大剂量激素、有效控制感染（其中有2例尚应用免疫球蛋白）、营养支持等综合治疗控制危象并调整至肌无力症状最轻时进行了手术。MG术后积极预防危象及呼吸衰竭是十分重要的。手术创伤引起机体免疫应激，细胞免疫和体液免疫在短期内增强，且机体对ChEI呈超敏状态，且耐受性下降，处理不当将造成MGC或胆碱酯酶危象。不论哪种危象对机体造成最大威胁是呼吸衰竭。Baraka建议对累及延髓部肌肉MG患者术后应预防性应用机械通气支持呼吸 ［6］ 。而国内多数学者主张对术后可能发生危象的高危患者气管切开宜早勿迟甚至术毕即行预防性气管切开。赵云平等 ［7］ 报道一组患者围手术期气管切开率为25.3%，而另一组Ⅲ型危重型MG患者气管切开率高达52.0% ［8］ 。气管切开为开放性创口，其除增加患者痛苦外，尚可增加呼吸道及纵隔感染的机会。Papertesta ［9］ 认为术后肌无力危象多发生在早期，气管插管推迟至24～48h拔管，使多数患者可避免气管切开。本组对Ⅱb型及Ⅱb～Ⅳ型MG患者采用术后延迟拔管，呼吸机辅助呼吸24～72h，同时配合“干涸”治疗即用呼吸机期间不用ChEI。这样一方面停用ChEI清除了胆碱能作用，使运动终板和肌肉得以休息，增加乙酰胆碱受体敏感性，另一方面可避开术后免疫应激高峰期，减少危象的发生，同时也避免了不必要的气管切开。本组仅2例患者行了气管切开，气管切开率仅1.21%，占全身型2.67%，本组气管切开率明显低于国内多家医院。据报道Ⅲ型危重型MG术后危象发生率高达50%［8］ ，而造成MG术后MGC出现的病理生理基础是免疫应激。针对高危的MG患者术后早期出现MGC情况，我们对11例Ⅲ型和12例IV型患者术毕开始应用短期大剂量MP联合CTX免疫冲击治疗，结果23例危重型患者仅2例出现MGC，其危象发生率为8.69%明显低于危象发生率为50%的对照组（对照组10例术毕短期仅用地塞米松常规治疗，结果5例患者出现危象）。在应用CTX过程仅有3例患者出轻度呕吐，应用胃复安后可明显改善，未见明显脱发，血象、小便常规及肝、肾功能检查也未见异常。本研究结果表明，对高危的患者术后积极使用大剂量MP联合CTX免疫冲击可预防MGC发生。
对出现危象患者及时、合理应用呼吸机支持呼吸和免疫治疗是降低MGC病死率重要手段 ［10，11］ 。MGC造成患者低氧血症，呼吸困难，呼吸机支持呼吸改善低氧血症，消除呼吸肌疲劳并纠正呼吸衰竭。本组9例术后出现MGC的患者均早期使用呼吸机支持呼吸，同时配合“干涸”治疗及大剂量MP和CTX免疫冲击治疗，6例患者取得显著的效果，3例患者有一定效果，说明免疫冲击对MGC有明显治疗作用。对3例效果不显著的患者我们辅助了血浆置换治疗，控制危象。因血浆置换1个疗程需要6～8次，费用昂贵，难以推广 ［12］ 。大剂量免疫球蛋白［0.04mg/（kg·d）］亦常应用于MGC治疗中，费用也相对昂贵，Strich等认为血浆置换效果优于人体免疫球蛋白。
预防和控制感染也是十分重要的，感染是诱发和加重危象的主要原因，也是危象难以控制的重要因素。对感染的患者定期进行痰培养和药物试验，使用有效的抗生素是治疗的关键。本组中有2例患者因感染不能控制，造成MG危象反复出现。围术期营养支持也是不可忽视的。全身型患者多存在不同程度的营养不良，术前应予纠正。对有呼吸、吞咽困难、明显消瘦、病情严重者或气管插管患者，停留胃管鼻饲高热量、高蛋白、高维生素及免疫营养物质的胃肠高营养液改善患者的免疫状况，提高机体抵抗力，同时避免饮食呛入气管发生窒息或吸入性肺炎。还应注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别是低钾血症和低钙血症，均可加重肌无力危象。另外应避免应用加重神经—肌肉阻滞药物。总之，MG术后围手术期处理包括术前、术中、术后多个环节和多方面，特别强调应以预防为主，综合治疗。
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作者单位:510080广东广州中山大学附属第一医院心胸外科