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Home医源资料库在线期刊中华医学实践杂志2005年第4卷第9期

阿片与中枢性瘙痒

来源:中华医学实践杂志
摘要:瘙痒是皮肤表面和皮肤黏膜引起的感觉。痛觉是活体各部位感知来自外界的侵袭或内部环境的异常,用于引起逃避反射或防御行动的感觉。由域下刺激引起的单纯痛觉没有感觉。瘙痒作为引起(手或爪)挠动作的感觉很容易被理解,但它的发生、传导与制约机制却不十分明了。...

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  瘙痒是皮肤表面和皮肤黏膜引起的感觉。痒觉和痛觉同样可感知活体的危险,担当着生物防御的作用。痛觉是活体各部位感知来自外界的侵袭或内部环境的异常,用于引起逃避反射或防御行动的感觉;痒觉是可感知皮肤表面的寄生虫刺激物而采用(手或爪)挠动作等用于去除入侵物、刺激物的感觉。两个感觉概念是不同的。由域下刺激引起的单纯痛觉没有感觉。瘙痒作为引起(手或爪)挠动作的感觉很容易被理解,但它的发生、传导与制约机制却不十分明了。痒觉和痛觉有很多共同的性质,但也有明显的不同点。对痒觉的理解上,应把它和痛觉的不同点加以区别,其中特别有意义的是对于阿片不同的反应性。即:以吗啡为代表的阿片类在显示了对痛疼强力的抑制作用的同时,也增加了瘙痒的机率。本文对阿片与瘙痒的关系进行了阐述。

  1 阿片的末梢给药
    
  很久已知吗啡可引起瘙痒。静脉注射镇痛量的吗啡,皮肤血管扩张并出现面部、颈部和上胸部红斑伴瘙痒。另外注射部位局部出现荨麻疹。哌替啶有同样的症状。但羟氢吗啡酮、美散痛、芬太尼和苏芬太尼等阿片类镇痛剂没有此症状。皮内注射吗啡引起的瘙痒是不通过阿片受体的反应。吗啡作用于人体皮肤的肥大细胞时引起脱颗粒释放出组胺,此作用难于用纳洛酮抑制。因此认为,吗啡末梢作用引起的瘙痒主要是组胺从肥大细胞内释放造成的。一方面,单独用不引起瘙痒剂量的吗啡、β内啡呔和类似二苯甲氧甲哌啶的化合物FK33-824的同时,皮内注射组胺,因组胺引起瘙痒持续的时间延长。这说明FK33-824的作用也不通过阿片受体。

    给鼠皮内注射吗啡(30~100nmol/site)不引起瘙痒反应,100nmol/site吗啡相当于约1.2mg/kg,对鼠来讲是起镇痛作用的剂量,比给人的镇痛剂量大。皮内注射μ受体激动剂DAMGO、、δ受体激动剂DPDPE和K受体激动剂U—5048810~100nmol/site,均不引起瘙痒反应。在鼠类,皮肤给予组胺很少引起瘙痒反应,即使鼠对皮内注射组胺有瘙痒反应,但对皮内注射吗啡等阿片类药物则不出现瘙痒反应。因此认为人和鼠的不同点是,阿片类药作用于鼠的皮肤时不引起瘙痒。
    
  2 硬膜外及蛛网膜下腔给予阿片类药
    
  在硬膜外或蛛网膜下腔使用阿片类药镇痛时所产生的副作用中,发生率最高的是瘙痒。蛛网膜下腔注入阿片时,瘙痒机率是46%;硬膜外为8.5%。多数有关报道未记载瘙痒的潜伏期及出现部位。即使蛛网膜下腔给予不足1mg的吗啡,瘙痒的发生率也很高。硬膜外给予0.1mg/kg的吗啡时,28%的患者诉说有瘙痒;肌肉注射等量吗啡时,瘙痒机率只占4%;而硬膜外给予10mg吗啡时,瘙痒机率为90%。有报道说瘙痒的发生率与吗啡的用量没有依赖性,但也有人在硬膜外给药的研究中发现,当注入4~5mg吗啡时,半数以上的患者诉说有瘙痒,说明其发生率有用量依赖性升高。

    吗啡所引起的全身性瘙痒中,以面部、颈部及上胸部出现的机率高。从注射吗啡到诉说瘙痒的潜伏期最短的30min,一般则需要数小时。从瘙痒的潜伏期长、出现的部位等方面考虑,认为吗啡作用于后根神经节或脊髓后节的可能性小。硬膜外或蛛网膜下腔注射吗啡引起的瘙痒可被纳洛酮或丙烯吗啡抑制,但由于末梢作用引起的瘙痒不能被阿片拮抗剂抑制。从这点考虑,硬膜外或蛛网膜下腔给予吗啡通过循环作用于皮肤引起瘙痒的可能性也小。一方面,有报道肌肉注射碘丁吡铵引起全身性剧烈的瘙痒。这种瘙痒可被阿片拮抗剂抑制,但不能被抗组胺药抑制。因此认为,碘丁吡铵作用于中枢而引起瘙痒。

    阿片受体主要有μ、δ、k三种受体。硬膜外注入对μ受体亲和性高的激动剂吗啡和芬太尼时,瘙痒的发生率高,而叔丁啡和碘丁吡铵发生瘙痒的机率低。从吗啡引起的瘙痒可被丙烯吗啡抑制这点考虑,μ受体对瘙痒的产生起着重要的作用。

    最近,通过给猴的蛛网膜下腔注入吗啡,把爪挠动作作为瘙痒的指标,调查了引起瘙痒作用的用量依赖性和时间经过。给予吗啡(1~32μg)增加了用量依赖性瘙痒反应,但大用量(32~320μg)瘙痒反应的机率大致相同,未见有用量依赖性的情况。把对急性热刺激反应作为疼痛指标时,10μg吗啡几乎完全能抑制住疼痛。瘙痒反应的高峰期是给药后1~2h间,大用量时至少也持续6h以上。没有记载瘙痒反应发生率高的部位,笔者认为,瘙痒是全身性的。

    在啮齿目类中,蛛网膜下腔注射镇痛量的吗啡很可能不出现瘙痒反应。当给大白鼠蛛网膜下腔注射极量吗啡时出现的爪挠动作不能被阿片拮抗剂所抑制,因此认为,此反应与给人类蛛网膜下腔或硬膜外注射吗啡引起的瘙痒症状不同。给鼠的蛛网膜下腔注射吗啡时可观察到鼠的爪挠动作,此反应可被纳洛酮抑制。出现爪挠动作的时间是在注药后数分钟内,30min内稳定。从这点看,比人出现瘙痒的时间要早。
    
  3 小脑延髓池及脑内给予吗啡
    
  50年前就已知把吗啡注入动物的小脑延髓池时,引起动物向面部的爪挠动作。给猫的小脑延髓池注入吗啡时发现了对面部(特别是耳)的爪挠动作,而且该动作在除去大脑和中脑后也不减弱,从这点可推测瘙痒中枢位于脑干下部。痒的感觉中枢难以认为是在脑干下部,但也许痒觉和爪挠反应的调节系统分布在此部位。

    给猫的小脑延髓池注入引起对面部有爪挠动作的吗啡 用量是0.7mg/kg,比给人蛛网膜下腔用药引起瘙痒的用量大。为此,笔者用鼠做了实验。给鼠的小脑延髓池注射吗啡(3nmol/animal),几分钟内发现对面部有爪挠动作之后,断续减少的爪挠动作持续30min,多数爪挠动作见于20min以内。用0.1~3nmol/animal的吗啡,其爪挠动作的次数呈用量依赖性增加;大于3nmol/animal时,自发运动量增加,爪挠动作反而减少。吗啡对鼠的这种作用几乎完全能被纳洛酮抑制。μ受体激动剂DAMGO也和吗啡一样引起对面部的爪挠动作,而δ受体激动剂DPDPE和K受体激动剂U-50488则不引起爪挠动作。把对μ受体亲和性高的内啡肽endomphin-1和endomophin-2注入小脑延髓池引起的爪挠动作可被纳洛酮抑制。Thomas等已查明,向猴和小白鼠的延髓后角内注射吗啡时可引发向面部的爪挠动作,而且也可被纳洛酮拮抗。DAMGO也可引起爪挠动作,但DPDPE和U-50488则不能。因此指出,延髓后角可能是人类因吗啡引起面部瘙痒的一个作用点。但是,吗啡的有效量用于猴是0.5~5μg/site,小白鼠是0.1~1μg/site,如果是用于脑实质内注射的话,剂量是较大的。另外发现爪挠动作有10min的潜伏期,其峰值在30min以后或更晚一些。即使使用大剂量也发现向对侧的爪挠动作。从上述方面考虑,所发现的爪挠动作不能否认是延髓后角内注射的吗啡扩散到脑内其他部位而起作用的可能性。

  4 阿片拮抗剂的止痒效果
    
  纳洛酮可抑制人体注射组胺引起的试验性瘙痒。纳洛酮全身性用药能够抑制动物中因P物质及5-羟色胺等致痒物质引起的瘙痒。最近已确认,经小脑延髓池注射纳洛酮可抑制皮内注射5-羟色胺引起的瘙痒反应。中枢神经系统内痒觉的传导或进展的调节大概与μ受体有关,但目前与瘙痒有关的μ受体的内源性配体仍不清楚。已有报道对胆汁淤积性肝损害、特应性皮炎、慢性荨麻疹、慢性肾功能不全引起的瘙痒使用阿片拮抗剂有效。推测阿片受体拮抗剂对这些慢性瘙痒的抑制作用可能与对实验性的瘙痒的抑制有相同的机制。在胆汁淤积性肝损害的患者中,从使用阿片受体拮抗剂可诱发戒断症状这点考虑,类吗啡肽的产生和增加是瘙痒的原因。
    
  5 结语
    
  普遍认为中枢神经系统的μ阿片受体涉及痒觉的传导和调节的可能性大。最近,已能明确μ阿片受体上存在多个位点(splice variant)。如果与止痛和瘙痒有关的μ阿片受体的位点不同,就能期待(出现)对涉及瘙痒的μ阿片受体位点特异性强的拮抗剂,不抑制镇痛而只抑制瘙痒。同样也可期待(出现)对与镇痛有关的μ阿片受体位点有特异性的激动剂,在硬膜外或脊髓蛛网膜下腔内给药时,成为瘙痒少的镇痛剂。今后,对与瘙痒和镇痛有关的μ阿片受体位点的鉴别将成为重要的研究之一。      
 
  作者单位:272100山东兖州,兖州铁路医院

  (编辑:邓 锋)

作者: 韩毅 2006-8-20
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