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【摘要】 神经生长因子（NGF）在癫痫过程中通过对神经递质的调节、改善脑细胞离子泵功能等一系列生化活动，以减少或阻止大脑神经元异常放电。同时，神经生长因子作为一种神经元营养因子，具有促进多种合成代谢、调节神经元代谢及生存环境、维持其存活、生长、分化、再生和成熟，增加神经细胞的体积，刺激神经轴突的增生和生长等功能。
【关键词】 神经生长因子； 癫痫
神经生长因子作为神经元营养因子，存在着广泛的生物学功能，具有促进神经元的生长、发育、分化、存活等作用，且参与神经纤维损伤后的修复。近年来，它在癫痫过程中的作用也越来越受到人们的重视，现就神经生长因子的生物学特性及与癫痫的关系作如下综述。
1 神经生长因子（NGF）的生物学特性
神经营养素（neurotrophins，NTs）包括脑源性神经营养因子（brain deribed neurotrophin factor，BDNF）、神经营养因子-3（neurotrophin 3，NT－3）、神经营养因子－4/5（neurotrophin 4/5，NT－4/5）、神经生长因子（nerve growth factor, NGF）等。其中神经生长因子是Levi－Montalchini在1952年最早发现的细胞生长调节因子。天然的NGF多分布于成年雄性小老鼠颌下腺、蛇毒腺、豚鼠前列腺中。主要在中枢神经系统表达，应用原位杂交，免疫组化方法在中枢神经系统均有NGFmRNA及其蛋白表达的分布。水平较高的区域有：海马，皮质，嗅球。其中，海马的水平高低依次为CA3，CA1，CA2。齿状回、纹状体和小脑的水平较低。它的生物学作用是通过受体介导的［1］。其有两种受体：高亲和力受体(HNGFR－TrkA)和低亲和力受体(LNGFR－p75)。高特异性受体TrkA分布在隔核海马束、底核皮质束和纹状体中间神经元的胆碱能神经细胞。低特异性受体p75弥散在中枢神经系统中。两受体之间可以相互转化。NGF只有与高亲和力受体（HNGF）结合使受体构型发生变化，以传递生物信息，产生广泛的生物学效应［1～3］。而NGF的受体基因只有一种，即此基因只转录一个NGFRmRNA，人类该基因位于第17号染色体［3，4］。在中枢神经系统中，NGF是神经系统最重要的生物活性分子之一，NGF具有诱导神经纤维定向生长、控制神经元存活数量、刺激胞体和树突的发育、促进神经元分化发育和轴突生长的作用。因而对脑的正常发育和功能维持起着重要作用［5，6］。
2 NGF在癫痫过程中的变化
有人将海人酸注入大鼠脑室、腹腔、海马内均发现海马及大脑皮层神经元内NGF含量明显升高，将海人酸加入培养的海马神经元也可引起NGF显著升高。汪银川等［7］实验结果显示海马回、齿状回、大脑皮质等与癫痫发作密切相关的脑区都有NGF的高表达。在癫痫后24h、72h、7天时仍然高于对照组。这与苔藓纤维突触重新形成的时间规律相吻合。癫痫引起NGF表达增高的机制目前尚不十分清楚［8］。
3 NGF在癫痫时的影响情况
Raff等［8］发现，NGF缺乏可激活神经细胞内死亡基因表达，促进死亡蛋白合成，继之细胞死亡。Yamamofo等［9］报道给予NGF能抑制缺血后海马CA1区神经元的细胞凋亡过程。癫痫发作后兴奋性氨基酸释放、神经细胞内Ｃａ2+积聚、脑内自由基增多以及神经生长因子低亲和力受体(LNGFR-p75)表达等细胞内外刺激被认为与癫痫神经细胞凋亡有关［4～6］。LNGFR-p75的胞外部分与肿瘤坏死因子(TNF)受体、人细胞表面抗原(Fas)、B细胞抗原CD40等凋亡相关受体结构相似。LNGFR-p75表达能促进细胞凋亡，但能被NGF或其抗体结合所抑制。推测癫痫发作后NGF相对或绝对不足的细胞，其NGFR未被完全结合从而产生凋亡；而得到NGF较多的细胞则保持完好。NGF具有神经保护作用，外源性NGF能促进中枢神经细胞再生，维持再存活，减少病理性坏死。当补充外源性NGF， NGFR被结合，从而抑制了癫痫神经细胞凋亡［7.10］。但NGF抗凋亡的确切机制尚需深入细致的研究，这方面深入系统的研究将有助于从细胞机制上去解释异常兴奋及点燃效应的产生。
4 NGF在癫痫中的作用机制
HNGFR-TrkA是由原癌基因TrkA编码的酪氨酸激酶受体。当NGF与之结合，可导致酪氨酸残基处磷酸化。LNGFR-P75主要的功能是增加NGF与HNGFR-TrkA结合的亲和力，增加TrkA的自身磷酸化作用。HNGFR-TrkA磷酸化增强了TrkA酪氨酸激酶活力，从而产生信号传递，最终提高自由基清除剂活性；稳定细胞内Na+/K+浓度比、改变EAAs受体NMDA对EAAs 的反应性，缓解EAAs的毒性；诱导钙结合蛋白的表达影响钙通道和钙排出系统的表达与活化，使细胞内Ca2+浓度保持稳定［6,7］，从而拮抗癫痫发作所致的细胞凋亡。因此，NGF可用作拮抗癫痫神经细胞凋亡的药物，通过抑制Wpt53表达而使细胞凋亡减少，这可能是NGF抑制癫痫神经细胞凋亡的分子机制之一［11～13］。
5 结语
癫痫致脑损伤(细胞坏死)已被许多动物实验和临床观察所证实。癫痫脑损伤既是癫痫发作的结果，又是癫痫频发和难治的原因，更是癫痫致残(记忆力下降、智能和精神障碍以及痴呆等)的原因。由于抗癫痫药不能迅速充分抑制癫痫发作，或对有些癫痫疗效较差，甚至无效，许多学者主张脑保护剂与抗癫痫药联合应用治疗癫痫，但并未引起临床医师的足够重视。神经细胞凋亡是最近发现的癫痫脑损伤又一途径［14，15］。NGF作为有其受体的神经细胞，它既能抑制神经细胞坏死，也能抑制神经细胞凋亡，具有定向性和专一性特点，因而它是非常有发展前途的癫痫脑损伤保护剂。但在NGF真正应用于临床之前，有很多问题尚需解决，如NGF抗原性、蛋白质体内如NGF抗原性、蛋白质体内失活、难以通过血-脑脊液屏障、副作用以及作为药物的安全性等，需要对NGF进行积极而慎重的基础药理学和临床药理学研究［16］。近些年来，NGF的应用性研究不断深入，人们也试图通过NGF特异性的生物学作用来治疗癫痫，但个别病例显示了相反的结果。国内作者赵小林研究表明［12］：侧脑室注射NGF具有提高戊四氮致癫痫的易化作用。因此，进一步研究NGF生物制剂对癫痫的影响，探讨NGF在癫痫的发生、发展和治疗中的作用显得非常重要。NGF用于治疗癫痫特别是癫痫发作时亦应当慎重。
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(编辑：汪 洋)
作者单位：215003 江苏苏州，苏州大学附属儿童医院(Δ在读研究生)