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【摘要】 目的 评价标准化疗方案治疗无效时，同期应用化疗和IL-2治疗晚期恶性肿瘤的近期疗效和毒副反应。方法 72例经3～6周期标准方案化疗无效的恶性肿瘤患者作为研究对象，按肿瘤类型、性别、年龄、体质状况配成36对，并随机分入生物化疗组和单纯IL-2组。生物化疗组维持原化疗方案不变，按标准周期进行，并同期应用IL-2 100万u皮下注射，每天1次，每周1～5天，2～4周为1周期，2～3周期评价疗效；单纯IL-2组单独应用IL-2，100万u皮下注射，每天1次，每周1～5天，4周为1个周期，2～3周期评价疗效。结果 生物化疗组36例患者取得较好的疗效，分别为CR 0例，PR 4例，总有效率（CR+PR）为11.1%，治疗前后差异有显著性（P＜0.05）。单纯IL-2组的疗效分别为CR 0例，PR 1例，总有效率（CR+PR）为2.8%。两组间差异有显著性（P＜0.05）。两组的毒副反应主要表现为发热、骨髓抑制、消化道反应，毒副反应发生率差异无显著性。结论 晚期恶性肿瘤患者在标准化疗方案治疗无效时，保持原化疗方案不变同期应用IL-2可进一步提高疗效，毒副反应无明显加大，且可耐受。
【关键词】 白细胞介素Ⅱ；生物化疗；多药耐药；肿瘤
Clinical observation of concomitant biochemotherapy in treatment of advanced malignant tumor interleukin-2 and multidrug resistance in tumor
SUN Lei,AN Yong-heng.
Department of Oncology,The People's Hospital of Zhucheng City， Shangdong 262200,China
【Abstract】 Objective To evaluate the curative effect and toxic and side effect of concomitant chemotherapy and IL-2 to treat advanced stage malignant tumor after failing in standard chemotherapy.Methods Selecting 72 patients with advanced stage malignant tumor as study subjects, who have completed 3～6 cycles of chemotherapy, CR+PR was 0.All subjects were devided into 36 couples by tumor, sex, age and body condition, separated at random into biochemotherapy group and IL-2 group. The biochemotherapy group were treated with chemotherapy plus concomitant low-dose rhIL-2. Treatment consisted of routine chemotherapy regimen just as the previous one, and concomitant with 1×10(6) IU rhIL-2 ih on day1 to day5 every week,take 2～4 weeks as one cycle. Efficacy was evaluated at 2～3 cycles. The IL-2 group were applied with single rhIL-2,1×10(6) IU ih on day1 to day5 every week, take 4 weeks as one cycle. Efficacy was evaluated at 2～3 cycles. Results The biochemotherpy group achieved better efficacy, among them CR was 0, PR were 4 cases,the total effective rate (CR+PR) was 11.1%.There was significant difference between pre- and post-therapy efficacy（P＜0.05）.Among the IL-2 group CR was 0，PR was 1 case, the total effective rate (CR+PR )was 2.8%.The difference between two groups was significant（P＜0.05）.The main manifestation of toxic and side effects in biochemotheapy group and IL-2 group were fever, myelosuppression and digestive tract reaction,and there was no significant discrepancy on incidence of toxic and side effects in two groups. Conclusion This study shows that concomitant chemotherapy and IL-2 to treat advanced stage malignant tumor after failing in standard chemotherapy is effective,the toxic and side effects haven't been increased, and can be treated or well tolerated by appropriate supportive therapy.
【Key words】 interleukin-2; biochemotherapy; multidrug resistance; neoplasm
化学治疗在肿瘤治疗中占有重要地位，恶性肿瘤表现出来的耐药性是化疗失败的主要原因，耐药问题是极为普遍的临床问题。恶性肿瘤在化学治疗时通过促使药物在细胞内的积聚减少、加快药物的解毒代谢、促使损伤DNA的修复等途径获得耐药，多药耐药是肿瘤细胞免受药物攻击的重要细胞防御机制［1］。目前在临床上可以使用的逆转多药耐药的制剂仍然很少，而且疗效也不甚肯定。基础研究发现，人IL-2基因转染可通过下调MDR1的表达、抑制P-gp的合成、提高化疗药物的细胞内蓄积浓度而逆转耐药细胞的耐药性，增强抗肿瘤活性。然而，迄今国内外在这方面的临床研究尚鲜有报道。
本研究探讨晚期恶性肿瘤患者在标准化疗方案治疗无效时，保持原化疗方案不变加用IL-2能否进一步提高疗效，并观察这种治疗模式的毒副反应及病人的顺应性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
全组共72例患者，男38例，女34例，年龄18～75岁，中位年龄48岁。所有患者均经细胞学及组织学证实为恶性肿瘤，其中肺癌22例，乳腺癌18例，食管癌8例，胃癌14例，淋巴瘤10例。至少有一个可测量的客观肿瘤指标（有临床或通过影像学检查可测量的病灶），其可评价病灶最大径须≥1.0cm；TNM分期为ⅢB～Ⅳ期，KPS评分在60分以上，预计生存期超过3个月。均为复治患者，距离上次化疗时间≥1个月，经3～6周期标准方案化疗后现病灶稳定或进展。且血常规正常，无重要脏器功能障碍者。按肿瘤类型、性别、年龄、体质状况将受试者配成36对，再随机分入生物化疗组和单纯IL-2组。生物化疗组(n=36)同期应用化疗加IL-2，单纯IL-2组(n=36)单独给予IL-2。
1.2 治疗方法
生物化疗组：采用原化疗方案不变，按标准周期进行；同时应用IL-2 100万u皮下注射，每天1次，用5天，休2天，2～4周为1周期，两者同期应用，2～3周期评价疗效。单纯IL-2组：单独应用IL-2，100万u皮下注射，每天1次，用5天，休2天，连用4周为1周期，2～3周期评价疗效。
1.3 观察指标
1.3.1 安全性指标
一般体检项目：包括KPS状态评分、全身系统检查；血常规化验、肝肾功能及心电图检测。
1.3.2 疗效观察指标
对临床可测量的病灶，测量其最大直径；对通过影像学检查可测量的病灶，主要为CT及MRI检查，测量病灶最大直径；治疗前、治疗2周期及治疗结束后各检查1次。
1.4 评价标准
1.4.1 疗效评定标准
按照WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR和PR为有效。
1.4.2 毒性评价标准
按照WHO化疗急性与亚急性不良反应分级，分为0～Ⅳ级。
1.5 统计学方法
应用SPSS 10.0软件。计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 近期疗效
生物化疗组的近期疗效CR 0例，PR 4例，SD 29例，PD 3例，有效率CR+PR为11.1%。t=2.115，P＜0.05，提示治疗前后差异有显著性。单纯IL-2组的近期疗效CR 0例，PR 1例，SD 25例，PD 10例，有效率CR+PR为2.8%。两组样本均数差异的统计意义检验,t=2.857,P＜0.05,提示两组近期疗效差异有显著性。生物化疗组和单纯化疗及单纯IL-2组的疗效比较见表1。表1 生物化疗组和单纯化疗及单纯IL-2组的疗效比较 (略)
2.2 毒副反应
生物化疗组：不同程度的发热，占19.4%(7/36)，Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制占13.9%(5/36)，消化道副反应占27.8％(10/36)。单纯IL-2组发热占22.2%(8/36)，Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制占2.8%(1/36)，消化道副反应占8.3%(3/36)。两组均无治疗相关死亡，也无1例病人因严重的毒副反应而停止治疗。
3 讨论
肿瘤多药耐药性最早于1970年由Biedler和Riehm提出［2］，分为内在性（未接触药物时原已存在的）和获得性（接触药物后产生的）两大类。肿瘤耐药是影响化疗疗效的重要原因。医学工作者们针对肿瘤细胞的不同耐药机制，开展了一系列关于逆转肿瘤耐药的药物实验与临床研究，如钙通道阻断剂、钙调蛋白拮抗剂、免疫调节剂、雌激素受体拮抗剂、GSH合成酶抑制剂、中药等［3～5］，然而这些化合物在逆转耐药时缺乏足够的效价强度和特异性，当达有效逆转耐药浓度时便会带来临床上不能耐受的毒副反应，如心脏毒性、肾毒性、免疫抑制作用、粒细胞减少、恶心与呕吐等，这大大限制了它们在临床上的应用。
生物化疗是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，可以取得更好的治疗效果，达到改善病人生存质量的目的。化疗和生物治疗的联合往往可以起到相加或协同治疗的作用［6］，联合应用的着眼点既追求疗效叠加和增强，也追求副作用持平或减轻。已有一些成功的生物化疗方案应用于临床，如CD20阳性B细胞NHL采用Rituximab+CHOP［7］，Her-2阳性的乳腺癌可应用Herceptin+TAX/NVB［8］，结直肠癌可用IMC-C225+CPT11［9］，这些方案已取得了较好的治疗效果。
近年来许多学者致力于IL-2联合化疗抗肿瘤的研究，基础研究发现它可逆转化疗耐药而提高化疗疗效。它主要通过下调MDRmRNA的表达，减少P-糖蛋白的合成，抑制P-糖蛋白的功能，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［10］。Stein、Walther教授［11,12］将IL-2基因转导到结肠癌耐药细胞株中，发现转导细胞分泌IL-2，可减少MDR1的mRNA水平表达及P-gp的表达，细胞内阿霉素及长春新碱浓度升高，转导后的细胞株对两药的敏感性增高。苏雷［13］通过基因工程技术构建人IL-2质粒，用基因转染技术将目的基因成功转染肺癌细胞系，转染IL-2基因后MDR1基因在肺癌细胞系中的表达受到明显抑制。然而，有关IL-2逆转化疗耐药的临床研究目前国内外尚鲜有报道。
本研究探讨临床应用中IL-2对肿瘤细胞耐药性的逆转，能否提高恶性肿瘤对化疗的敏感性，及同期生物化疗的优势和毒副反应能否耐受。笔者发现多周期标准化疗方案治疗无效的恶性肿瘤患者同期给予化疗和IL-2，仍取得了11.1%的有效率，而单用IL-2者有效率仅为2.8%。同期生物化疗的病人用药期间毒副反应无明显加大，给予恰当的支持治疗，可以纠正、并能耐受。同时还发现加用IL-2后，病人的全身状况改善、食欲增加、疼痛减轻，生活质量有所提高。
【参考文献】
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13 苏雷,李泽坚,丁芳,等.转染人肿瘤坏死因子-α、白介素-2基因对肺癌细胞耐药基因MDR1、LRP表达的影响.中国肺癌杂志,2004，7(1):4-7.
作者单位 ： 1 262200 山东诸城，诸城市人民医院肿瘤科
2 山东青岛，青岛大学医学院附属医院肿瘤科
(编辑：余强)
(收稿日期：2005-11-16)