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【摘要】 目的 观察血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者用高效抗逆转录病毒治疗（HAART）3年的副作用。方法 对43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者的病人用高效抗逆转录病毒治疗3年。定期采用流式细胞仪检测CD4、CD3、CD8、NK计数; FDA批准的病毒载量仪（bDNA）检测血浆病毒载量进行随访。结果 43例病人在治疗3年后CD4+平均上升257/mm3（P＜0.001），HIV RNA下降，治疗后平均2.26±1.10log/ml（P＜0.0001）。治疗后ALT、CG、IV.C上升（P＜0.05）。结论 HAART能快速抑制HIV RNA的复制，但是对肝脏是有影响的。
【关键词】 血友病合并艾滋病和慢性丙肝；高效抗逆转录病毒治疗； 副作用
Observation for HAART side effect in the patient with hemophilia HIV/HCV co- infection within three years
SUN Hong-qing, CHEN Liang, HUANG Qin,et al.
Public Health Center Affiliated to Fudan University,Shanghai 201508，China
【Abstract】 Objective The goal to observe the hemophilia patients with HIV/HCV co-infection using HAART side effect within three years.Methods 43 cases of HIV/HCV co-infection received the HAART for three years. Regularly we use flows type cell meter to examine CD4+, CD3+, CD8+, NK cell counts. The blood plasma virus load was tested by FDA authorization viral load meter (bDNA) and all patients were carried on during follow-up.Results Of 43 patients after three years of treatment CD4+ average counts rise to 257/mm3 (P＜0.001), HIV RNA concentration decreased, after HAART average value reduced to 2.26±1.10log/ml (P＜0.0001). But serum ALT, CG and the IV-C level were risen (P＜0.05).Conclusion HAART can rapidly suppress HIV RNA replication, but it is influenced to the liver.
【Key words】 hemophilia complicated HIV/HCV； HAART； side effect
自1994年实施高效抗逆转录病毒治疗(HAART)以来，与人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的各种感染性疾病的发病率和艾滋病(AIDS)病人的病死率大幅度下降的事实已是众所周知。
人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)的传播途径相似，在静脉注射毒品者（IVDUs），血友病病人和同性恋者人群中可以引起合并感染，并可导致病毒生物学的行为改变，使感染者临床表现复杂化，特别是因目前HAART的广泛开展,治疗对肝脏副作用的影响逐渐引起大家的注意。
1 对象与方法
1.1 研究对象 全部为本院住院或门诊收治的血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者，可以随访的43例病人均为男性，年龄平均37±15岁。纳入标准：CD4<200/mm3或HIV RNA>30,000copies/ml(bDNA方法)。
1.2 诊断标准 (1)血友病诊断标准：按血浆Ⅷ因子活性降低和临床表现［1］。(2)HIV/AIDS诊断依据2002年中国CDC艾滋病诊断与治疗指导方案（试行）［2］。(3)HCV诊断依据1995年第5次全国传染病寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案标准［3］。
1.3 实验室检查
1.3.1 病毒载量检测 在采集血样后4h内，用常规方法将外周血浆及单个核细胞（PBMC）分离后，分别置于-80℃保存。冻融血浆后，利用bDNA定量法（DNA分子放大技术，Branch DNA amplifiction,拜耳公司）,按照HIV-1 RNA3.0检测试剂盒说明书操作，检测血浆中HIV RNA的含量。检测下限为50copies/ml血浆，上限为>500,000copies/ml血浆。
1.3.2 CD4，CD8，CD3，NK计数 在获取外周血2h内，应用四色混合荧光标记单克隆抗体CD3,FITC/CD8,PerCP/CD4,APC(Beckton Dickinson公司，北京)按照说明书操作。将抗体与全血在绝对计数管内混合后，在室温避光条件下保持15min，然后再加入1ml×FACS裂解液(BD公司),在室温避光条件下保持15min，最后用FACS Calibur型流式细胞仪，按Mutiset 自动分析软件(BD公司)进行结果分析。
1.4 治疗方法
1.4.1 治疗方案 选择依非韦伦胶囊加拉米夫定片剂加司他夫定胶囊。
1.4.2 给药方法 施多宁600mg,每晚1次；拉米夫定体重>50kg,300mg每日1次；<50kg,4mg/kg, 每日1次；赛瑞特，体重<60kg,30mg每日2次；体重>60kg,40mg每日2次。
1.5 疗效判断标准
1.5.1 血浆中HIV RNA水平4周内下降1log以上，4～6个月内病毒载量<50copies/ml。
1.5.2 CD4计数逐渐上升。
1.6 统计学处理 对实验室数据（使用SPSS10.0统计软件）进行统计学处理。
2 结果
2.1 疗效 43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART后的疗效观察 见表1。
表1 43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART 3年疗效观察 (略)注：*P＜0.001 说明血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART是有效的
2.1.1 HIV RNA 治疗前平均4.56±0.88log/ml,治疗后平均2.26±1.10log/ml（P＜0.0001）。
2.1.2 CD4计数 治疗前平均188.37±151.14/mm3，治疗后平均445.18±314.25/mm3（P＜0.001）。
2.2 肝功能及肝纤维化情况 见表2。透明质酸（HA）、肝胆酸（CG）、Ⅲ型胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ.C）、血清脯氨酸肽酶（PLD）在治疗后ALT、CG、Ⅳ.C上升（P＜0.05），差异有显著性。
表2 43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART 3年HCV观察 (略)注：*P＜0.05，说明HAART对肝脏是有影响的
2.3 药物副作用的观察 见表3，表4。(1)血红蛋白（Hb）、白细胞（ WBC）治疗后上升，差异有显著性（P＜0.05）。(2)RBC、 BPC、SB、 Cr、 BUN、 尿酸、乳酸治疗前后差异无显著性（P＞0.05）。(3)ALT、甘油三酯治疗后上升差异有显著性（P＜0.05）。(4)血糖、总胆固醇、胆固醇脂、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白治疗前后差异无显著性（P＞0.05）。
表3 43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART 3年药物副作用观察 (略)注：*P＜0.01说明HIV的治疗是有效的；**P<0.05说明药物对肝脏有损害
表4 43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART 3年药物副作用观察 (略)注：*P＜0.05说明HIV治疗的药物可以使甘油三酯升高
3 讨论
3.1 血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者病人HAART的疗效 43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者的病人在HAART 2～6个月后，HIV RNA全部<50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART ３年后平均上升257/mm3（ P＜0.001），血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）治疗后上升（P＜0.05）。本研究结果表明HAART对血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染的病人疗效是肯定的。
3.2 HAART对肝脏的影响 (1)本组病人观察了肝功能（SB，ALT）、肝纤化指标（HA，CG，PCⅢ，LN，IV.C,PLD）。治疗后ALT 、CG、IV.C上升（ P＜0.05），差异有显著性，本研究结果表明HAART对肝脏是有影响的。(2)HIV是否可以促进肝硬化的发生和HCV的自然病程，目前争议较多，有的学者认为即使存在HIV/HCV合并感染，但是肝脏疾病并不严重［3］。(3)有的学者则认为，HIV可以促进肝硬化的发生。Thomas研究中,HIV/HCV合并感染的IDUs中HCV RNA每年增加0.2 log［4］；Soto对600例HCV阳性患者研究,12%的HIV/HCV合并感染病人在15年之间会发展成为肝硬化, 5%的HCV在15年之间会发展成为肝硬化。 HIV/HCV合并感染病人肝功能衰竭的发生率明显高于HCV［5］。(4)由于HCV自然感染史较长，在感染的20～30年后，20%～30%可发展成肝硬变，5%～10%发展成肝癌，笔者仅观察了3年时间，所以有待长期观察，才能得出最后结论。
3.3 HAART对血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染的影响 (1)由于HAART的药物本身对肝脏具有损害作用，在血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者中应用HAART对HCV和肝功能会有什么样的影响，目前还在争论之中。Zylberberg 对22例艾滋病合并慢性丙肝感染者中进行了HAART，结果在治疗后3、6、9个月HCV RNA和ALT并没有显著变化，笔者认为经过治疗后病人的免疫功能得到了一定的恢复，但是对HCV RNA水平和HCV相关的肝脏疾病并没有影响［6］。(2)有的研究在进行HAART后12个月有43.7%(7/16)的病人HCV RNA下降3.05log,有23.5%(4/16)的病人HCV RNA检测不出。可能系HAART后免疫功能得到改善，从而控制HCV复制［7］。(3)有的研究HIV/HCV合并感染的病人在HAART后肝毒性发生率增加5%～15%。因为所有的核苷类药物都具有线粒体毒性并能引起微小脂肪变性。另外，由于HAART 使艾滋病患者免疫重建，加重HCV介导的免疫性肝损伤［8］。(4)笔者对43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者HAART 3年后观察，结果治疗后ALT上升差异有显著性（P＜0.05）。HAART对血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者是有影响。
3.4 43例HIV/HCV混合感染者HAART 3年药物副作用观察 笔者对43例血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者的病人进行HAART 3年，结果治疗前后的RBC、BPC、SB、Cr、BUN、血尿酸、血乳酸、血糖差异无显著性（P＞0.05）,Hb、WBC治疗后上升差异有显著性（P＜0.05）, 血甘油三酯上升差异有显著性（P＜0.05）。本组资料表明，这3种药物的组合副作用小，适合血友病合并艾滋病和慢性丙肝感染者的应用，但是HAART是长期的，这3种药物的组合是否能长期应用，有待今后观察［９］。
【参考文献】
1 陈灏珠.实用内科学，第11版.北京：人民卫生出版社，1999，1998-1999.
2 艾滋病诊断与治疗指导方案（试行）.中国CDC，2002.
3 病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995，13：241-247.
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9 Filippini P,Copploa N,Scolastico C.Can HCV affect the efficacy of anti-HIV treatment. Arch Virol，2000,145:937-944.
(编辑：罗 彬)
作者单位：201508 上海，复旦大学附属公共卫生中心感染科