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Home医源资料库在线期刊中华医学实践杂志2006年第5卷第4期

胰蛋白酶抑制剂乌司他丁在急性胰腺炎中的应用(附68例临床分析)

来源:中华医学实践杂志
摘要:【摘要】目的通过前瞻性研究评价乌司他丁(ulinastatin)对急性胰腺炎的疗效,并与善得定作对比研究。方法采用随机对照临床试验设计,按纳入标准筛选病例,治疗组和对照组针对轻型和重症急性胰腺炎采取规范用药。根据主要临床症状、体征和实验室指标将疗效分为痊愈、显效、有效和无效四级评价,记录不良反应。结果自......

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  【摘要】  目的  通过前瞻性研究评价乌司他丁(ulinastatin)对急性胰腺炎的疗效,并与善得定作对比研究。方法  采用随机对照临床试验设计,按纳入标准筛选病例,治疗组和对照组针对轻型和重症急性胰腺炎采取规范用药。根据主要临床症状、体征和实验室指标将疗效分为痊愈、显效、有效和无效四级评价,记录不良反应。结果  自2000年8月~2006年2月共有68例符合标准的急性胰腺炎患者进入本研究,其中轻型44例,重症24例。乌司他丁治疗轻型急性胰腺炎,总有效率达96.0%,痊愈率达76.0%,略低于对照组,但差异无显著性(P>0.05)。腹痛、上腹胀等主要症状在3~5天内基本缓解或消失,血淀粉酶、尿淀粉酶在3~5天内恢复正常。乌司他丁治疗重症急性胰腺炎,总有效率与善得定相似(76.9%vs81.8%,P=0.769)。治疗急性胰腺炎出现的并发症主要为胰腺假性囊肿。仅1例在首次用药时出现恶心呕吐等胃肠道反应,未观察到乌司他丁的严重不良反应,肝肾功能和电解质等生化指标监测显示其具有较好的安全性。结论  乌司他丁治疗急性胰腺炎有类似善得定的较好疗效,且不良反应较少、治疗费用低。

  【关键词】  乌司他丁;急性胰腺炎

  【Abstract】  Objective  To study the therapeutic effect of ulinastatin on mild and severe acute pancreatitis, which was compared with sandostatin.Methods  Randomized clinical trial was performed. Patients were randomly allocated into the treatment group (with ulinastatin) and control group (with sandostatin), which were stratified by MAP or SAP. Clinical results were assessed as cured, significant effective, effective and non-effective according to laboratory tests, clinical symptoms and signs. All the side effects were recorded during the whole process.Results  From August 2000 to February 2006, totally eighty-six patients were enrolled (MAP 44 cases, SAP 24 cases). The total effectiveness of ulinastatin in treating MAP was 96.0% with the cured rate 76.0%, a little lower than the control group with sandostatin, but no statistical significance existed. Clinical symptoms such as abdominal pain, fullness and laboratory tests such as blood/urine amylase almost recovered within 3~5 days. Total effectiveness of ulinastatin in treating SAP was similar as that of sandostatin (76.9% .vs. 81.8%, P=0.769). Pancreatic pseudocyst was the main complication of acute pancreatitis. Only one case showed nausea and vomiting without any other severe side effects.Conclusion  As a broad-spectrum protease inhibitor, ulinastatin showed therapeutic effect in treating acute pancreatitis with fine safety and few side effects.

  【Key words】  ulinastatin; acute pancreatitis

  急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是普外科最常见的急腹症之一,是胰酶的广泛激活而引起的一种全身性损害。乌司他丁(ulinastatin,UTI)又称胰蛋白酶抑制剂,是从人尿中分离纯化出来的一种广谱酶抑制剂,对多种蛋白酶、糖及脂水解酶均有较强的抑制作用,近年来该药已逐渐用于急性胰腺炎的治疗,笔者应用UTI治疗急性胰腺炎38例取得较好疗效,并与善得定30例作对照,现报告如下。

  1  资料与方法

  1.1  病例选择

  1.1.1  纳入标准  包括:(1)年龄18~65岁;(2)临床症状及体征符合急性胰腺炎的诊断;(3)血清淀粉酶 > 500 Somogyi 单位或(和)尿淀粉酶 > 1000 Somogyi 单位;(4)B 超或 CT 证实为急性胰腺炎改变;(5)急性期,病程在1周内。

  1.1.2  排除标准  包括:(1)有明显过敏体质者或明显药物过敏史者,妊娠或哺乳期妇女;(2)已应用生长抑素、抑肽酶、甲磺酸加贝酯或降钙素等。

  1.1.3  病情严重程度判定    以APACHE Ⅱ≥8分,Balthazar CT 分级系统≥Ⅱ级为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP),全部病例中重症急性胰腺炎24例,轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)44例,随机分为治疗组(重症13例,轻型25例),对照组(重症11例,轻型19例)。两组患者的一般情况、临床表现、病情程度及合并的基础疾病差异无显著性(P>0.05),具有可比性。

  1.2  治疗方法  (1)治疗组:①轻型:UTI 5万IU 溶于 5%葡萄糖250ml中,静脉滴注,每天2次d,共3天;3天后改为每天1次,共5~7天。②重症:UTI 10万IU 溶于5%葡萄糖250ml中,静脉滴注,每天2次,共3天;3天后改为每天1次,共5~7天。(2)对照组:①轻型:善得定 0.1mg皮下注射,每天3次,共3~5天。②重症:善得定0.3mg溶于生理盐水50ml中,推注泵匀速静推,每天2次,共3天;3天后改为每天1次,共5~7天。
  此外,两组患者均给予常规方法治疗,包括禁食、持续胃肠减压、选用能通过血胰屏障的有效抗生素、制酸、营养支持以及维持内环境稳定等,伴有脏器功能衰竭时予以相应处理。

  1.3  疗效判定标准    包括:(1)主要症状,如腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等基本消失;(2)主要体征,如上腹压痛、反跳痛及腹肌紧张消失;(3)实验室指标,如血、尿淀粉酶、血常规、肝功能及生化指标等恢复正常。

  1.4  疗效评价标准  (1)痊愈:轻型者5天内同时达到上述3项标准,重症者10天内达到3项标准或APACHEⅡ评分降低75%以上;(2)显效:轻型者5天内症状及体征明显减轻,或实验室指标有75%以上恢复正常,重症者10天内达到上述标准或APACHEⅡ分数降低50%以上;(3)有效:轻型者5天内症状及体征稍减轻,或实验室指标有50%以上恢复正常,重症者10天内达到上述标准或APACHEⅡ评分降低 30%以上;(4)无效:轻型者5天内症状及体征无改善,重症者10天内症状及体征无改善或APACHE Ⅱ评分降低未达 30%,甚或死亡。

    总有效率 =(痊愈+显效+有效例数)/ 总例数 × 100%。

  1.5  统计学分析    两组资料比较差异的显著性,计数资料采用SPSS 6.0中的Chi-Square χ2检验分析。P<0.05,认为差异有显著性。

  2  结果
  
  本研究的临床综合疗效评价如表1所示,不论是对于MAP或SAP病例,虽然乌司他丁治疗的痊愈率稍低于善得定,但两者体现了相似的临床疗效,MAP的总有效率为96.0%vs100.0%,SAP的总有效率为76.9%vs81.8%,两组之间差异无显著性(P>0.05)。胰腺假性囊肿是急性胰腺炎的主要并发症,治疗组17例,对照组11例,其他并发症如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能衰竭(MOF)和2型糖尿病等如表2所示,机械通气对发生ARDS的患者均有良好效果。乌司他丁治疗组ARDS和MOF的发生率均低于善得定组。治疗过程中亦未观察到乌司他丁的严重不良反应,仅1例在首次用药时出现恶心呕吐等胃肠道反应,经对症处理后消失。

  表1-表2  (略)

  3  讨论
  
  尽管胰腺炎的病因是多方面的,但大多数学者认为其发病机制是由于胰腺内的多种酶原被激活而引发的全身炎症反应综合征,始动因素是胰蛋白酶被激活,之后再激活其他酶,如胰脂肪酶、胰淀粉酶、糜蛋白酶、磷脂酶等。由于胰酶的大量释放,导致胰腺及周围组织坏死,坏死组织及大量有毒物质被吸收入血后会引起全身剧烈的炎性反应[1]。目前治疗胰腺炎的药物主要有生长抑素(施他宁Stilamin)、生长抑素类似物(奥曲肽Octreotide)等。研究表明,Octreotide能显著增高Oddi氏括约肌基础压[2,3],导致胆汁流出受阻,从而减弱其在急性胰腺炎中的有益作用;Stilamin的临床效果较为确切,且可抑制Oddi氏括约肌的收缩[4],但其昂贵的价格限制了它在临床上的广泛应用。
  
  UTI是从人尿中提取精制成的糖蛋白,由143个氨基酸组成,分子量约为67000D,作为一种广谱的酶抑制剂,它对胰蛋白酶、弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶以及透明质酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和磷脂酶类A2(PLA2)等脂类水解酶均有抑制其活性作用;其另一特性是UTI降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用,且抑制能力更强。不仅如此,UTI尚可通过抑制炎性介质和细胞因子,特别是肿瘤坏死因子的释放,调节血管内皮细胞功能,改善胰腺微循环及减轻组织损伤。此外,乌司他丁还能稳定溶酶体膜、线粒体膜,抑制溶酶体酶的释放,维护细胞呼吸功能,并抑制心肌抑制因子的产生,阻遏炎症介质触发的瀑布样级联反应,对阻断急性胰腺炎休克的发生、发展有重要的作用,并能减轻AP后全身炎症反应并预防多器官功能损害[5]。因此,UTI在急性循环衰竭、危重症救治以及器官移植缺血再灌注损伤中受到广泛关注[6]。
  
  笔者采用随机对照临床试验设计,评价乌司他丁对轻型急性胰腺炎和重症急性胰腺炎的疗效。结果显示,乌司他丁用于治疗MAP,总有效率达96.0%,痊愈率达76.0%,略低于对照组善得定的总有效率100.0%和痊愈率84.2%,但差异无显著性(P>0.05)。腹痛、上腹胀等主要症状在3~5d内基本缓解或消失,血淀粉酶、尿淀粉酶在3~5天内恢复正常。乌司他丁用于治疗SAP,总有效率与善得定相似(76.9%vs81.8%,P=0.769),血钙水平在多7天内恢复正常。
  
  无论乌司他丁或是善得定,在治疗急性胰腺炎过程中所出现的并发症主要为假性囊肿,且治疗组发生ARDS和MOF的比率低于对照组,显示了UTI在抑制AP休克的发生发展、减轻全身炎症反应综合征、预防多器官功能损害中的独特作用[7,8]。关于UTI的副作用,治疗组仅1例在首次用药时出现恶心呕吐等胃肠道反应,经对症处理后消失,没有发现过敏、皮疹、白细胞降至正常水平以下等明显不良反应,肝肾功能和电解质等生化指标监测显示其具有较好的安全性,这可能缘于UTI是从人尿中提取、纯化制备而成,免疫原性很低。
  
  综合研究结果,表明UTI治疗AP具有用药时间短、症状体征缓解快、副反应少、安全可靠、治疗费用低等特点,且疗效可与善得定媲美,对及早控制症状,避免进入感染期和预防AP复发有着积极作用。

  【参考文献】

  1  Raraty MG, Murphy JA, Mcloughlin E, et al. Mechanisms of acinar cell injury in acute Pancreatitis. Scand J Surg, 2005, 94(2):89-96.

  2  Shor NA, Levina VP, Ioffe IV, et al. Application of octreotide in patients with acute pancreatitis. Klin Khir, 2004, 36(2):15-17.

  3  诸琦, 夏璐, 沈骏, 等. 芍药甙与生长抑素及其类似物对犬重症急性胰腺炎Oddi括约肌影响的比较研究. 胃肠病学杂志, 2005, 10(4):223-226.

  4  Xia Q, Yuan L, Yang XN, et al. Comparison of integrated Chinese and Western medicine with and without somatostatin supplement in the treatment of severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol, 2005, 11(7):1073-1076.

  5  Maciejewski R, Burdan F, Burski K, et al. Selected biochemical parameters and ultrastructural picture of pancreas due to ulinastatin treatment of experimental acute pancreatitis. Exp Toxicol Pathol, 2005, 56(4-5):305-311.

  6  Yang YL, Li JP, Xu XP, et al. Protective effects of tumor necrosis factor alpha antibody and ulinastatin on liver ischemic reperfusion in rats. World J Gastroenterol, 2004, 10(21):3161-3164.

  7  Ito K, Mizutani A, Kira S, et al. Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of activated leukocytes. Injury, 2005, 36(3):387-394.

  8  秦仁义, 王春友, 邹声泉. 乌司他丁治疗急性胰腺炎的实验研究. 中国普通外科杂志, 2001, 10(4):292-295.

  作者单位:1 638500 四川邻水,邻水县中医院外科

       2 475001 河南开封,河南大学护理学院

       3 400038 重庆,第三军医大学附属西南医院全军肝胆外科研究所
 
  (编辑:罗  彬)

作者: 范天洲阚春梅祝建勇 2006-8-20
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