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【摘要】 目的 了解血β2－微球蛋白（血β2－MG）在AIDS高效抗逆转录病毒治疗（HAART）疗效判断中的作用。方法 收集血友病合并艾滋病和丙型肝炎患者25例接受HAART 1年。治疗前及治疗开始后第1、3、6、9、12个月底检测CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG。对治疗前后的数据进行配对分析和相关性分析。结果 治疗第1、3、6、9、12个月时CD4+细胞计数较治疗前有显著上升，HIV-RNA载量较治疗前有显著下降。治疗第3、9、12个月时血β2－MG较治疗前亦有显著下降。血β2－MG与CD4+细胞计数、血β2－MG与HIV-RNA载量之间没有很好的相关性。结论 血β2－MG在HAART疗效判断中有一定的监测作用。
【关键词】 血β2－MG；CD4+细胞计数；HIV-RNA载量；HAART
【Abstract】 Objective To know the role of serum β2-microglobulin（serumβ2－MG）in monitoring the efficiency of high active anti-retroviral therapy（HAART）in AIDS patients.Methods 25 AIDS patients with HCV（+） were treated with HAART for 1 year and their serumβ2－MG,CD4+ cell counts and HIV-RNA were measured before initiation of treatment and at the 1st,3rd,6th,9th and12th month of treatment.The data was analyzed with pared-samples test and correlation test.Results CD4+ cell counts were significantly increased and HIV-RNA decreased at the 1st,3rd,6th,9th and12th month of treatment while serum β2－MG were significantly decreased at the 3rd,9th and12th month of treatment. Serum β2－MG do not have correlation with CD4+ cell counts and HIV-RNA.Conclusion Serum β2－MG can be used in monitoring the efficiency of HAART but it must be used prudentially.
【Key words】 serum β2－MG; CD4+ cell count; HIV-RNA;HAART
高效抗逆转录病毒治疗（HAART）是目前针对AIDS公认有效的治疗方法。进行HAART的同时有两个公认的标准监测指标：CD4+细胞计数和HIV-RNA载量。但是，这两项指标检测费用昂贵，设备和试剂要求高。根据已有的文献资料，血β2－微球蛋白（血β2－MG）在HIV/AIDS患者的检测中有临床意义。本研究采用非参数配对检验和相关性检验分析了血β2－MG在HAART 1年内的变化以及血β2－MG与CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的相关性，结果发现血β2－MG在HAART的疗效判断中有一定的监测作用。
1 资料与方法
1.1 入选病例及标本采集 收集2001～2005年期间本院门诊血友病合并艾滋病和丙型肝炎患者25例，均为男性，均为血友病甲患者，年龄14～60岁。诊断标准按2003年《中华人民共和国国家标准HIV-AIDS诊断标准》。所有入选患者抗HIV抗体阳性经确诊实验证实，同时CD4+细胞计数＜200/mm3。入选患者接受HAART 1年。治疗前及治疗开始后第1、3、6、9、12个月底检测CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG。
1.2 HAART用药 Stavudine（d4T，赛瑞特）+Lamivudine（3TC，拉米夫定）+Efavirenz（EFV，施多宁）
具体用法：d4T 40mg bid po 或者30mg bid po（小于60kg者）；3TC 300mg qd po 或者 2mg/kg bid po （小于50kg者）；EFV 600mg qd po。
1.3 实验室检测方法 HIV-RNA载量检测：应用bDNA定量法。使用Bayer bDNA Analyzer及配套试剂盒。检测下限为50copies/ml，上限为500000copies/ml。CD4+细胞计数检测：应用流式细胞分析法。使用BECTON DICKINSON FACSCalibur及配套裂解液。血β2－MG检测：应用RIA法，I125标记。使用SN-695B型智能放免γ测量仪，使用北京科美东雅生物技术有限公司试剂。
1.4 数据统计分析 使用SPSS11.5软件，对治疗前后血β2－MG、CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的数值进行非参数配对检验，对血β2－MG与CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的关系进行相关性检验。
2 结果
入选病例共25例，均为男性血友病甲患者，年龄14～60岁之间。所有病例接受HAART至少1年，治疗前检测CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG，治疗开始后第1、3、6、9、12个月底检测CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG。统计分析时HIV-RNA载量小于50copiels/ml按50copiels/ml计算，并取对数值（lgcopiels/ml）。
2.1 治疗前后CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG各自变化 采用非参数配对检验方法，分别分析治疗前CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG与治疗开始后第1、3、6、9、12个月时CD4+细胞计数、HIV-RNA载量和血β2－MG的变化。
（1）治疗开始后，CD4+细胞计数由治疗前的118.07±79.853cells/mm3分别升高至198.68±150.828、254.20±129.233、241.20±129.233、239.52±114.672、256.88±129.472cells/ml（第1、3、6、9、12个月），分别与治疗前配对比较，P均＜0.05，差异有显著性，见表1。
（2）治疗开始后，HIV-RNA载量由治疗前的4.56±0.764 lgcopies/ml逐步下降至2.91±0.972、2.31±1.062、1.90±0.398、1.75±0.260、，1.70±0.013lgcopies/ml（第1、3、6、9、12个月），分别与治疗前配对比较，P均＜0.05，差异有显著性，见表2。
（3）治疗开始后，血β2－MG由治疗前的2.57±1.891mg/L逐步下降至2.48±1.692、2.15±1.176、2.04±0.914、1.75±0.016、1.69±0.178mg/L（第1、3、6、9、12个月），分别与治疗前配对比较，其中第3、9、12个月时的P值＜0.05，差异有显著性，见表3。
表1 －表3 （略）
2.2 血β2－MG与CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的相关性 分别采用二元变量相关分析方法和偏相关分析方法，分析血β2－MG与CD4+细胞计数、血β2－MG与HIV-RNA载量的相关性。
（1）二元变量相关分析显示，血β2－MG与CD4+细胞计数呈统计学意义上的负相关，但相关系数小于0.3，可视为不相关（统计检验相伴概率0.018，相关系数-0.203）（表4）。血β2－MG与HIV-RNA载量呈统计学意义上的正相关，但相关系数小于0.3，可视为不相关（统计检验相伴概率0.009，相关系数-0.224）（表4）。
（2）偏相关分析显示，在去除HIV-RNA载量影响的情况下，血β2－MG与CD4+细胞计数不相关（统计检验相伴概率0.126）（表4）。在去除CD4+细胞计数影响的情况下，血β2－MG与HIV-RNA载量不相关（统计检验相伴概率0.058）（表4）。
表4 （略）
3 讨论
血β2－MG是人体内HLA-I类分子的β链，来自各种有核细胞表面。HLA分子在免疫应答与免疫调节中起着重要作用。HIV损伤的主要靶细胞是人体免疫系统中的CD4+细胞，HIV对人体的危害就是完全摧毁免疫系统。感染HIV时体内免疫系统必定受影响。因此血β2－MG值的测定是有临床意义的［1］。国外研究表明：在HIV/AIDS患者中血β2－MG值的高低与死亡危险性有关联［2］，较高的血β2－MG可能提示CD4+细胞绝对值的降低［3］，血β2－MG与CD4+细胞计数有相关性［4］。我国HIV/AIDS诊断标准中将血β2－MG的增高列入实验室检查项目之一。
本研究中25例血友病合并艾滋病和丙型肝炎患者在接受HAART前血β2－MG为2.57±1.891mg/L，略高于正常值2.4mg/L，接受HAART的1年中，血β2－MG逐步下降，1年后降至1.69±0.178mg/L，经配对分析发现HAART第3、9、12月时的血β2－MG较治疗前相比有显著下降。研究中同时配对分析CD4+细胞计数和HIV-RNA载量这两项公认的监测指标。CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的结果显示，CD4+细胞计数由治疗前的118.07±79.853cells/mm3升高至256.88±129.472cells/ml，HIV-RNA载量由治疗前的4.56±0.764lgcopies/ml下降至1.70±0.013lgcopies/ml，两者均较治疗前相比有显著变化。HAART 1年CD4+细胞计数升高大于100cells/mm3和HIV-RNA载量下降至小于50copies/ml提示这25例血友病合并艾滋病和丙型肝炎患者所进行的1年HAART是有效的［5］，血β2－MG的变化与之相符，且在这1年中血β2－MG呈逐步下降趋势，这提示血β2－MG在HAART的疗效判断中有一定的监测作用。本研究同时进行了血β2－MG与CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的相关性分析，结果显示血β2－MG与CD4+细胞计数、血β2－MG与HIV-RNA载量均没有很好的相关性。分析出现这一结果的原因：第一，数据量少。本研究中收集了血友病合并艾滋病和丙型肝炎患者25例，取得配对数据共150组。若能增加病例数和配对数据组，可能使分析结果更准确。第二，HIV-RNA载量有最低值，在小于50copies/ml后数值固定。本研究中25例血友病合并艾滋病和丙型肝炎患者接受HAART后，第6月时已有19例（76%）达到小于50copies/ml，固定的数值影响了相关性的分析。第三，血β2－MG受影响因素较多，肾小球滤过功能、炎症以及肿瘤都会影响血β2－MG的检测值，而AIDS患者体内免疫状况复杂，血β2－MG较CD4+细胞计数更易波动［6］，因此相关性分析未能取得成功。血β2－MG与CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的相关性分析结果提示，与公认的监测指标相比，血β2－MG在HAART疗效判断中的作用有限，不能完全取代CD4+细胞计数和HIV-RNA载量。
中国的HIV/AIDS呈现明显的地区和人群聚集性。截至2004年9月，全国HIV/AIDS最密集的3个省份为湖南、云南、广西［7］。与沿海经济发达地区相比，这些省份卫生资源相对贫乏。2004年政府在全国各地启动了对农村和城市贫困病人的免费抗病毒治疗工作。AIDS的抗病毒治疗需要长期监测相关指标以判断疗效。公认的CD4+细胞计数和HIV-RNA载量监测意义明确，但检测费用昂贵，设备和试剂要求高。本研究的结果提示，血β2－MG在HAART疗效判断中有一定的监测作用，而血β2－MG检测费用低廉。以上海市公共卫生中心为例，检测CD4+细胞计数280元/人次，检测HIV-RNA载量1800元/人次，检测血β2－MG30元/人次。在资源贫乏的地区进行AIDS的抗病毒治疗，昂贵的CD4+细胞计数和HIV-RNA载量正规监测难以持续开展。根据本研究的结果，血β2－MG可用来帮助监测HAART疗效，减少CD4+细胞计数和HIV-RNA载量的检测频度，降低HIV/AIDS的总体治疗费用，为资源贫乏地区坚持抗病毒治疗并开展病情的长期监测提供临床建议。
【参考文献】
1 Niahanian P,Aziz N,Chung J，et al.Oral fluids as an alternative to serum for measurement of markers of immune activation.Clin Diagn Lab Immunol，1998,5（4）:507-512.
2 Mocroft A,Johnson MA，Sabin CA,et al.The relationship bitween beta 2-microglobulin, CD4+ lymphocyte coun,AIDS and death in HIV-positive individuals.Epidemiol Infect，1997, 118（3）:259-266.
3 Shi M,Taylor JM，Fahey JL，et al.Early levels of CD4+ neopterin,and beta 2-microglobulin indicate future disease progression. J Clin Immunol，1997, 17（1）:43-52.
4 Messele T, Brouwer M, Girma M, et al. Plasma levels of viro-immunological markers in HIV-infected and non infected Ethiopians: correlation with cell surface activation markers. Clin Immunol，2001，98:212-219.
5 United States Department of Health and Human Service（DHHS）,Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.Oct 29th,2004.
6 Crowe S, Turnbull S, Oelrichs R,et al.Monitoring of Human Immunodeficiency Virus Infection in Resource-Constrained Countries. Clinical Infectious Diseases，2003,1;37（Suppl 1）:25-35.
7 国务院防治艾滋病工作委员会.中国艾滋病防治联合评估报告（2004）.
作者单位：201508 上海，上海市公共卫生中心感染科（Δ检验科）
（编辑：汪 洋）