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【摘要】 目的 探讨不同剂量阿托伐他汀对高龄冠心病患者进行强化降脂治疗的疗效和安全性。方法 选择70例高龄(≥75岁)冠心病患者，随机分为治疗组（阿托伐他汀30mg/d）和对照组（阿托伐他汀10mg/d），观察患者服药前及服药后12个月血脂、主要不良心血管事件及药物不良作用。结果 阿托伐他汀治疗后，治疗组TC、LDL-C水平与对照组比较显著降低（P＜0.01），且治疗组发生非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管重建、冠心病死亡者较对照组减少，差异有显著性(P＜0.05)。治疗组与对照组相比，血ALT轻度升高者增加，但差异无显著性（P＞0.05）。结论 对于高龄冠心病患者，阿托伐他汀30mg/d能降低TC、LDL-C水平，明显减少主要心血管事件的发生，不良反应无明显增加。
【关键词】 阿托伐他汀；冠心病；高龄
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safty of atorvastatin in different dosages for treatment in senile patients with coronary heart disease. Methods 70 patients(≥75years old) with coronary heart diseases were randomized into higher dose group (atorvastatin 30mg/d) and lower dose group (atorvastatin 10mg/d). The levels of TC、LDL-C、TG and HDL-C in serum were examined，and cardiac events and side-effects of atorvastatin were observed before and after atorvastatin therapy. Results After 12 months of treatment，the levels of TC、LDL-C in higher dose group were decreased more remarkedly than in lower dose group (P＜0.01).The attacks of non-death myocardial infarction，unstable angina pectoris，cardiac death，and percutaneous coronary intervention therapy were decreased，compared with the lower dose group (P＜0.05).More paients in higher dose group were found ALT mild abnormal，but no significant difference(P＞0.05). Conclution Atorvastatin 30mg/d is superior to atorvastatin 10mg/d in reduction of TC、LDL-C，and cardiac events in Chinese senile patients. The adverse reactions of atorvastatin 30mg/d are mild and similar to 10mg/d. 30mg/d atorvastatin is efficacy and safe in Chinese senile patients with coronary heart diseases.
【Key words】 atorvastatin; coronary artery diseases; senile patients
阿托伐他汀作为强效的他汀类调脂药，能改善冠心病患者预后，显著降低主要心血管不良事件的发生，减少冠心病死亡率。其降脂疗效、安全性和多效性已得到公认［1］。但国内对高龄冠心病患者使用较大剂量阿托伐他汀强化降脂治疗的剂量、疗效及安全性的研究较少，在实践中，高龄冠心病患者面临他汀类治疗不足的问题［2］。本研究采用不同剂量阿托伐他汀治疗≥75岁高龄冠心病患者，并进行对照研究，以了解其降脂效果、对临床心血管事件的影响，并研究其安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择≥75岁高龄患者，同时符合以下条件之一：(1)曾有明确心肌梗死病史；(2)冠状动脉造影证实冠心病；(3)至少1次胸痛时心电图≥2个相邻导联ST段压低≥0.1mV；(4)曾行平板运动试验阳性或动态心电图发现动态缺血改变。2002年1月～2005年3月，共入选70例75岁以上高龄冠心病患者，男38例，女32例，平均78.9±2.6岁；有心肌梗死病史12例，心绞痛58例；其中已行冠状动脉支架术20例，合并高血压29例，合并糖尿病11例。除外严重心、肝、肾功能不全、神经肌肉病变或已确诊恶性肿瘤患者。
1.2 方法 70例患者随机分组，治疗组35例（阿托伐他汀30mg/d），对照组35例（阿托伐他汀10mg/d），临床观察12个月。期间继续使用阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类、钙拮抗剂、β-阻滞剂等冠心病常规药物，停用其他降脂药。两组在年龄、性别、吸烟、空腹血糖方面差异无显著性，两组治疗前血脂水平基线值比较差异无显著性，见表1。所有患者服药前及服药后12个月监测血脂、肝肾功能、血糖、肌酸激酶（CPK）、血常规、尿常规、心电图；并观察主要不良心血管事件发生情况，如不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死、血管重建、冠心病死亡等随访；观察药物不良反应。 表1 降脂治疗前两组血脂水平基线值
1.3 统计学方法 计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，应用SPSS11.0统计软件处理。
2 结果
阿托伐他汀10mg组因血ALT异常升高停药1例，冠心病死亡2例，因原发性肝癌死亡1例；阿托伐他汀30mg组因血ALT异常升高停药1例，冠心病死亡1例，因肺部感染死亡1例，因担心阿托伐他汀可能出现副作用在服用2个月后自行停药1例。至随访12个月，阿托伐他汀10mg组有31例，阿托伐他汀30mg组有31例。
2.1 阿托伐他汀各剂量组随访 12个月血脂变化见表2。30mg阿托伐他汀能有效降低TC、LDL-C水平，其效果明显优于10mg剂量组（Ｐ＜0.01）。30mg阿托伐他汀能有效升高HDL-C水平，其效果优于10mg组（P＜0.01）。但两组阿托伐他汀降低TG程度相似（P＞0.05）。
2.2 两组随访期间心血管事件发生情况 见表3。阿托伐他汀30mg组总体心血管不良事件（非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、血管重建及冠心病死亡）的发生率明显低于10mg组（P＜0.05）。表2 治疗12个月后两组血脂水平比较表3 治疗随访12个月不良心血管事件发生情况注：两组比较χ2=5.889，P＜0.05。
2.3 不良反应的发生情况 见表4。阿托伐他汀不同剂量组均未发生与药物有关的严重肾功能损害、横纹肌溶解症等并发症。服药期间阿托伐他汀30mg组血ALT轻度升高（＜3倍）者较10mg组增加，但差异无显著性（P＞0.05），均发生于服药6个月内，在继续服药观察后恢复正常。两组服药期间各发生1例血ALT明显升高（＞3倍）伴腹胀、恶心而停药（P＞0.05），其中阿托伐他汀30mg组1例发生于用药1个月，阿托伐他汀10mg组1例发生于用药3个月，停药后均逐渐恢复正常。两组肾功、CPK无明显变化。表4 阿托伐他汀不良反应观察表注：两组比较P＞0.05。
3 讨论
阿托伐他汀通过抑制肝脏HMG-COA还原酶及上调肝细胞LDL受体，降低血胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，对高密度脂蛋白也有轻度升高作用。阿托伐他汀不但有良好的调脂作用，还有稳定动脉粥样硬化斑块，缩小斑块，改善内皮功能，抗氧化作用，减少氧自由基对心肌的损伤，甚至还有降血压、抗心律失常等作用［1］。
目前许多大规模临床试验已证实，对冠心病患者尽早应用他汀类药物，通过强化降脂治疗，可显著减少冠心病致死率和致残率［3］。最近发表的HPS和PROSPER研究进一步证实了他汀类药物在老年人中的疗效。PROVEIT-TIMI 22研究［4］则表明强化剂量的阿托伐他汀降低CRP达到2mg/L水平或以下可显著改善ACS的总死亡率，提示阿托伐他汀积极干预对冠心病二级预防的作用。本研究通过对75岁以上高龄冠心病患者应用不同剂量阿托伐他汀治疗，结果显示：采用较大剂量阿托伐他汀（30mg组）降脂疗效优于常规剂量阿托伐他汀（10mg组），其TC、LDL-C水平明显降低，HDL-C明显升高（P＜0.01），但TG降低程度差异无显著性（P＞0.05）。在随访期间，阿托伐他汀30mg剂量组在非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠心病死亡、血管重建等总体不良心血管事件的发生率明显低于10mg剂量组（P＜0.05）。本研究结果证实了较大剂量阿托伐他汀对高龄冠心病患者进行强力降脂和降低不良心血管事件方面的有效性。
目前临床医生对于高龄冠心病患者使用较大剂量阿托伐他汀治疗顾虑重重，其中一个重要原因是临床医生担心不良事件的发生和药物相互作用导致的不良反应的增加［5］。许多国际大规模临床试验均未发现与阿托伐他汀明确相关的严重不良反应，如横纹肌溶解症。ACCESS研究入选的3916例患者进行长达54周的阿托伐他汀10～80mg/d干预，显示了阿托伐他汀的安全性。Newman CB［6］等荟萃研究了44个临床试验，评价了16495例不同剂量阿托伐他汀与其他他汀的安全性，结果表明9416例阿托伐他汀中仅241例（3%）因相关反应退出研究，治疗相关性肌炎发生率181例（1.9%），无1例他汀性横纹肌溶解症出现。阿托伐他汀组不良反应发生率低于其他他汀组，同时也无剂量依赖性。本研究结果显示高龄冠心病患者不同剂量阿托伐他汀治疗12个月不良反应无明显差异，均未发现肾功能、血CPK异常升高，未见横纹肌溶解症等严重不良事件。阿托伐他汀引起血ALT升高主要集中于服药后6个月内，其中阿托伐他汀30mg组引起更多的血ALT轻度升高（＜3倍），均为一过性，无须停药，观察后恢复正常。两组各有1例肝功能异常升高（＞3倍），停药后恢复。提示高龄冠心病患者在服用阿托伐他汀期间应定期监测血ALT，在服药6个月内更应仔细监测。本研究虽未发现横纹肌溶解症及其他肌病，对于高龄冠心病患者仍应监测CPK，以期早期发现可能存在的肌病。本研究也发现部分高龄冠心病患者在使用30mg阿托伐他汀治疗时疑虑较多，其中1例未发生不良反应，但在其他临床医生的建议下自行停药，10例在经常的说服工作下才最终完成试验。提示高龄冠心病患者对较大剂量阿托伐他汀治疗的依从性不足。
本研究结果提示，高龄冠心病患者长期使用较大剂量的阿托伐他汀，有更好的降脂效果，显著降低不良心血管事件，严重不良反应发生率与常规剂量比较未见显著增加。在定期监测ALT、CPK（尤其是服药6个月内）的情况下，我国75岁以上高龄冠心病患者可以使用较大剂量（30mg/d）阿托伐他汀，以取得更好的疗效。
【参考文献】
1 赵水平.急性冠状动脉综合征患者应尽早服用他汀类药物.中华心血管病杂志，2004，32(11)：961-962.
2 Gaw A. The care gap： underuse of statin therapy in the elderly. Int J Clin Pract，2004，58：777-785.
3 Schwartz GG，Olsson AG，Ezakowitz MD，et al. Effect of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes： the MIRACLE study. A randomized controlled trial.JAMA，2001，285：1711-1718.
4 Cannon CP，Braunwald E，McCabe CH，et al. Pravastatin or atorvastatin evalution and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statin after acute coronary syndromes.N Engl J Med，2004，350：1495-1504.
5 Doser S，Marz W，Reinecke MF，et al. Recommendations for statin therapy in the elderly.Internist (Berl)，2004，45： 1053-1062.
6 Newman CB，Palmer G，Silbershatz H，et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9 416 patients. Am J Cardiol，2003，92：670-676.
作者单位： 1 116000 辽宁大连，海军大连滨海路干休所
2 116000 辽宁大连，沈阳军区大连210医院
(编辑：石 岚)