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【摘要】 目的 探讨老年人下呼吸道感染细菌谱及致病菌株对抗生素的耐药性。方法 采用Kirby-Bauer琼脂扩散法，按美国临床实验标准委员会2004 年标准(NCCLS2004)，对2004年1月～2005年12月我院1508例老年下呼吸道细菌感染住院患者痰培养进行分析。结果 痰培养阳性2051株细菌中G+菌436株，占21.3%，G-菌1615株，占78.7%。病原菌前3位依次为：假单胞菌437株（21.3%），克雷伯菌属358株（17.5%），葡萄球菌属334株（16.4%）。对金黄色葡萄球菌最敏感的药物为万古霉素、替考拉宁（100%）。β-内酰胺类抗生素和酶抑制剂联合制剂对大肠埃希菌和阴沟杆菌属的耐药性较2002～2003年监测结果上升，达93%～100%。铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药性较2002～2003年监测结果上升。结论 近年来假单胞菌、不动杆菌和大肠埃希菌的流行大大增加。假单胞菌属、阴沟杆菌属、不动杆菌对所测药物耐药率有上升趋势。万古霉素、替考拉宁对绝大部分G+杆菌及碳青霉烯类和头孢吡肟对绝大部分G-杆菌具有很强的抗菌作用。
【关键词】 老年人；下呼吸道感染；细菌谱；抗生素耐药性
Monitoring the bacterium-spectrum to antibiotics resistance in elder patients with low respiratory tract infection
YANG Jian-fen，SUN Yi-ping，JIANG Yan-qun.Department of Gerontology，Shanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200233，China
【Abstract】 Objective To study the bacterial distribution and their resistance to antibiotics in the elderly patients with low respiratory tract infection.Methods 2015 sputum of 1508 elder patients were tested by Kirby-Bauer disk sensitivity method according to criterion in guidelines of NCCL2004(January 2004 to December 2005).Results The proportion of Gram-positive cocci and Gram-negative bacilli was 21.3%(436/2051)and 78.7%(1615/2051). The top three strains were Pseudomonas(437/21.3%)，Klebsiella (358/17.5%)，Staphylococcus aureus(334/16.3%). The most active drug against S. aurea were vancomycin，teicoplanin(100%). The resistance of β-lactam/β-lactamases inhibitor combinations to Escherichia coli and Ent cloacae ascended to 93%～100% comparing with 2002-2003，resistance of Pseudomonas aeruginosa to carbopenems also ascended comparing with 2002～2003.Conclusion Our study demonstrated a greatly increasing prevalence of Pseudomonas，Acinetobacter and Escherichia coli. Higher resistance rates among Gram-negative bacilli and Pseudomonas，Ent cloacae，Acinetobacter spp showed an increasing resistance to the test drugs. Vancomycin and teicoplanin to majority Gram-positive cocci have powerful antibiotic effect，and so with carbopenems and cefepime to majority Gram-negative bacilli.
【Key words】 elder patients； low respiratory tract infection； bactirium-spectrum； antibiotics resistance
老年下呼吸道细菌性感染是老年人常见的呼吸道疾病，是导致死亡的重要原因之一。由于各种致病菌中对抗生素的耐药菌株增多，加之老年人的免疫功能降低、基础疾病多，给治疗带来一定的困难［1，2］。本文对2004年1月～2005年12月期间我院收治的老年人下呼吸道感染痰培养分离2051株细菌的分布特点及抗生素敏感情况进行了分析。以了解近年来本地区老年人下呼吸道细菌性感染常见致病菌和对抗生素的敏感性，以指导临床用药而减少耐药性的产生。
1 资料与方法
1．1 一般资料 1508例老年下呼吸道细菌感染患者系2004年1月～2005年12月我院住院患者。男1198例，女310例。年龄60～100岁，平均76.7±5.4岁。1508例均有咳嗽、咳痰，肺部听诊有罗音，均行胸部X线检查，肺部有单处或多处感染阴影，肺纹理增多、紊乱、模糊。
1.2 细菌培养及分离鉴定 取痰后立即送检。采用Mueller 2Hinton (MH)培养基。抗菌药物纸片及培养基均为英国Oxoid公司产品。
1.3 药敏试验 用Walkaway 240鉴定，采用Kirby-Bauer琼脂扩散法作药敏试验，按美国临床实验标准委员会2004年标准(NCCLS2004)判断结果。
1.4 鉴定与药敏室内质控 大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC25923、铜绿假单胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603均由上海临床药检中心提供。
1.5 统计学分析 采用世界卫生组织细菌耐药性监测网软件“WHONET 5.0”进行统计分析。
2 结果
2.1 菌种分布情况 近2年来我院老年下呼吸道感染痰培养共分离到2051株细菌。其中革兰阳性菌436株，占21.3%(436/2051)。其中葡萄球菌属(Staphylococcus spp)397株，包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)334株，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)7株，溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)38株，其他葡萄球菌(other Staphylococcus)18株;链球菌属(Strep tococcus spp)39株，包括肺炎链球菌(Str pneumoniae)17株，其他链球菌(other Strep tococcus)22株。革兰阴性菌1615株，占全部分离菌株的78.7%(1615/2051)。在1615株革兰阴性菌中其中各类阴性菌占革兰阴性菌总数的百分率(%)如下：嗜血杆菌属(Haemophil us spp)39株占2.4%；大肠埃希菌(Escherichia coli)187株占11.6%；克雷伯菌属(Klebsiella spp)358株占22.2%(其中肺炎克雷伯杆菌Kl pneumoniae 334株，其他克雷伯杆菌24株)；肠杆菌属(Enterobacter spp)192株占11.9%(其中阴沟肠杆菌Ent cloacae 171株，其他肠杆菌21株)；沙雷菌属(Serratiaspp)7株占0.4%；枸橼酸菌属(Cit robacter spp)27株占1.7%；变形杆菌属(Proteus spp)33株占2.0%；摩氏摩根菌(Morganella morganii)21株占1.3%；假单胞菌(Pseudomonas)437株占27.1% (其中铜绿假单胞菌390株，其他假单胞菌47株)；不动杆菌(Acinetobacter spp)259株占16.0%(其中鲍曼不动杆菌A. baumannii 238株，其他不动杆菌21株)；嗜麦芽窄食单胞菌(S tenot rophomonas mal tophilia)28株占1.7%；其他单胞菌3株占0.2%;产碱杆菌属(A.caligenesspp1)14株占0.9%; 黄杆菌属(Flavobacterumspp1)10株占0.6%。
革兰阳性菌中以金黄色葡萄球菌为多见，在G+菌中占76.6%；革兰阴性菌中以假单胞菌属最多见，在G-菌中占27.1%，其他依次为克雷伯菌属、不动杆菌属、埃希菌属、阴沟杆菌属。(见表1)
2.2 革兰氏阳性菌对各种抗生素耐药性比较 金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌以及肺炎链球菌对青霉素的耐药率：分别为95%，100%，50%，以葡萄球菌对青霉素的耐药率最高。329株金黄色葡萄球菌对所测定的抗菌药物敏感率： 100%敏感的药物2种： 万古霉素、替考拉宁；敏感率在70%～79%的药物3种： 利福平、亚胺培南、磷霉素；敏感率在20%以下的药物有丁胺卡那、克林霉素、红霉素、环丙沙星。溶血性葡萄球菌38株对所测定的抗菌药物敏感率100%有万古霉素，替考拉宁。敏感率在60%以上的其他抗菌药物为丁胺卡那。磷霉素的敏感率在25%左右。克林霉素、红霉素、苯唑青霉素的耐药率为100%。17株肺炎链球菌对万古霉素、替考拉宁和利福平3种药物100%敏感；其次对青霉素敏感率仅为50%；被检测的抗菌药物中红霉素、克林霉素耐药率最高为100%。(见表2) 表1 2004～2005年痰液培养阳性2051株菌种分布情况表2 常见革兰氏阳性菌对抗生素的耐药率的比较
2.3 革兰氏阴性菌对各种抗生素耐药性比较
2.3.1 肠杆菌科阴性杆菌 碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南）仍是所有被测药物中对肠杆菌科阴性杆菌抗菌作用最强的抗生素，100%敏感，β2内酰胺类抗生素和酶抑制剂联合制剂舒巴坦与他唑巴坦两种酶抑制剂均有很强的抑酶增效作用，使两个联合制剂头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦两药对肠杆菌科阴性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌的敏感性明显提高。三代头孢菌素中以头孢他啶抗菌作用最强，其对大肠埃希菌、克雷伯菌属的耐药率都在20%以下，与第四代头孢菌素头孢吡肟的耐药率相似，但阴沟肠杆菌对头孢他啶的耐药率为92.9%，显著高于对头孢吡肟的耐药率。大肠埃希菌、克雷伯菌属对其他被测的三代头孢菌素的耐药率都高于对头孢他啶的耐药率。第一代头孢菌素对大肠埃希菌、克雷伯菌属、阴沟肠杆菌的耐药率在50%～100%之间。二代头孢菌素头孢西丁对大肠埃希菌、克雷伯菌的耐药率较低为0%～10%，而对阴沟肠杆菌的耐药率高达93%。氟喹诺酮类药物中，环丙沙星对大肠埃希菌的耐药率高达75%，对其他肠杆菌科细菌如克雷伯菌属、阴沟肠杆菌的耐药率在7%～30%之间。氨基糖苷类药物丁胺卡那对埃希菌属和阴沟杆菌属的耐药性在22%以下，庆大霉素和妥布霉素对埃希菌属和阴沟杆菌属的耐药性较高在61%～100%之间。氨基糖苷类药物对克雷伯菌属保持中度敏感，其耐药率为40%左右。（见表3）
2.3.2 非发酵革兰阴性杆菌 非发酵阴性杆菌测定包括鲍曼不动杆菌和鲍曼以外的不动杆菌铜绿假单胞菌。以对非发酵菌的抗菌谱来进行比较，铜绿假单胞菌敏感率在80%以上抗菌药有头孢吡肟、妥布霉素。中度敏感50%～80%的依次为丁胺卡那、泰能、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星、庆大霉素、氨曲南、美平、哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、头孢三嗪、阿莫西林/克拉维酸、头孢西丁13种。高度耐药（耐药性>60%）依次为氨卞西林/舒巴坦、头孢噻肟、头孢唑林、氨卞青霉素。其中头孢唑林、氨卞青霉素的耐药性为100%。鲍曼不动杆菌除对碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南）抗菌作用最强97%～100%敏感外，对其他抗生素的耐药性都较假单胞菌严重。耐药性在50%以下的为头孢哌酮/舒巴坦、氨卞西林/舒巴坦。其他抗生素的耐药性均在60%～93%以上，依次为环丙沙星、头孢吡肟、头孢他啶、阿莫西林/克拉维酸、头孢三嗪、丁胺卡那、妥布霉素、庆大霉素、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、氨曲南、头孢噻肟、头孢西丁、氨卞青霉素。（见表3）表3 常见革兰氏阴性菌对19种抗生素的耐药性的比较
3 讨论
近年来，由于抗生素的广泛使用，特别是老年患者免疫功能下降，多有长期或反复使用抗生素的病史，从我院2004～2005年60岁以上老年人住院患下呼吸道感染痰培养分离结果可见致使老年下呼吸道感染的病原菌也发生了明显的变化，主要表现在以下3点：(1)下呼吸道感染中典型的肺炎链球菌肺炎明显减少，而流感嗜血杆菌和革兰阴性杆菌的比例有所上升；(2)革兰阴性杆菌所占比例较前几年上升了近20个百分点，达到75%左右，尤其是铜绿假单胞菌和不动杆菌等非发酵菌上升较快；(3)耐药菌的分离率明显高于其他年龄组患者，已成为老年肺部感染的重要死因之一［3］。
从本次2004～2005年监测结果可见，436株革兰阳性杆菌中葡萄球菌耐药率与2002～2003年度监测结果葡萄球菌耐药率有所上升，对青霉素G、苯唑青霉素的耐药率分别为100%，95%。金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率高于文献报道。这与葡萄球菌对氟喹诺酮类的耐药率有所升高有关。本次监测中对红霉素的耐药率在95%～100%，亦高于文献报道的49%～55%。本次监测链球菌对青霉素敏感率的结果略有下降为50%，低于Jones等以及Biedenbach等的报道和2002～2003年中国医院和社区获得性感染革兰阳性细菌耐药监测研究。肺炎链球菌对2种糖肽类抗生素万古霉素、替考拉宁和利福平的敏感性均为100%，本次监测结果表明，链球菌对大环内酯类抗生素（红霉素、克林霉素）的耐药性为95%～100%，比文献报道的结果略为偏高。比2002～2003年监测结果上升，比欧美文献报道偏高［4～6］。这与老年人反复应用抗生素有关。
从1615株革兰阴性杆菌监测结果来看，对肠杆菌科阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属等，碳青霉烯类、第三及四代头孢菌素、β2内酰胺类抗生素和酶抑制剂联合制剂头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦及喹诺酮类(大肠埃希菌除外)等都有较好的抗菌作用，耐药率小于20%左右。二代头孢菌素头孢西丁对以上这些常见肠杆菌科阴性杆菌也仍敏感。但氨基糖苷类（除丁胺卡那以外）及一代头孢菌素对以上这些常见肠杆菌科阴性杆菌耐药性较2002～2003年监测结果上升，达到80%左右。β2内酰胺类抗生素和酶抑制剂联合制剂氨卞西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对大肠埃希菌和阴沟杆菌属的耐药性较2002～2003年监测结果上升，达93%～100%。耐药率为0的药物只有碳青霉烯类。对非发酵革兰阴性杆菌碳青霉烯类虽对鲍曼不动杆菌有很强抗菌活性，但铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药性较2002～2003年监测结果上升，为30%左右。被监测药物来看，碳青霉烯类仍是对革兰阴性杆菌抗菌作用最强的一类抗生素。其次作用较好的药物有2个酶抑制剂复合制剂头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、第四代头孢菌素头孢吡肟；再次的药物有丁胺卡那、头孢他啶。许多全球性耐药监测项目也都对所测定的药物进行排位，结果大体相似。国外报道对革兰阴性杆菌抗菌作用为首位的是碳青霉烯类，其次多为头孢吡肟，还有作用较强的包括头孢他啶、氨曲南和哌拉西林/他唑巴坦；氨基糖苷类的阿米卡星、妥布霉素和庆大霉素；喹诺酮类的加替沙星、环丙沙星和左氧沙星等。根据笔者的结果，这两种酶抑制剂联合制剂对革兰阴性杆菌均有较广的抗菌谱和较好的抗菌作用，两药各有特点，哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌的抗菌作用比头孢哌酮/舒巴坦稍强，但对鲍曼不动杆菌的抗菌活性不及头孢哌酮/舒巴坦。与国外的报道相比较，笔者监测到的我国细菌耐药状况有相似之处也有一些不同。相似之处是碳青霉烯类和头孢吡肟对绝大部分革兰阴性杆菌具有很强的抗菌作用，各种菌对这些监测药物的耐药率各家监测结果基本一致。结果不同之处主要表现在：(1)庆大霉素对各种革兰阴性菌的抗菌活性与国外报道相差较大。国外报道各种菌对庆大霉素的敏感率都在90%以上，而笔者监测的结果敏感率大多在10%～40%之间，这可能与国内长期、广泛不加控制地使用这类抗生素有关。(2)喹诺酮类药物对非发酵菌的作用基本与国外一致，但肠杆菌科细菌，尤其是大肠埃希菌对喹诺酮的耐药率，特别是对环丙沙星的耐药率要高出许多，但与2002～2003年监测的结果一致。(3)对于第三代头孢菌素，国外报道头孢曲松、头孢噻肟和头孢他啶的抗菌作用相当。而笔者的结果表明头孢他啶的耐药率明显低于头孢曲松和头孢噻肟。这和我国阴性杆菌所产生的ESBLs主要为CTX-M型有关。与2002～2003年监测结果比较［7～10］，革兰阴性杆菌对所测药物耐药率以阴沟杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌有上升趋势。这一点与革兰阳性球菌耐药率在基本稳定中有所上升略有不同。分析原因，既为细菌本身耐药状况的反映，也与各研究病房收治的病例严重程度波动有关。因此，为了解革兰阴性杆菌耐药变迁，更需要持续多次进行细菌耐药监测研究，并进一步加强监测研究中的质控要求。
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作者单位：200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院老年科
编辑：石 岚)