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根据PK/PD参数使用抗生素及关闭或缩小MSW可有效遏制抗生素耐药性的发生 (pdf)
【摘要】 过度使用抗生素是造成细菌耐药性的主要原因。加强PK/PD的研究，关闭或缩小MSW是合理应用抗生素，减少抗生素耐药性的有效途径。本文根据抗生素浓度依赖和时间依赖及MSW的特点，对如何预测抗生素临床疗效和避免耐药的产生拓展了新思路，对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性有着重要的临床意义。
【关键词】 抗生素；细菌耐药性；PK/PD；MSW
耐药菌的产生和蔓延已经成为世界性问题。由于微生物对许多现有药物产生了耐药性而使结核病、肺炎、腹泻、疟疾和麻疹等常见感染性疾病越来越难以治疗［1］。在发展中国家，感染性疾病的死亡率约占45%。在世界范围内，感染性疾病占过早死亡者的50%［2］。
耐药性是过度使用和不合理应用抗生素的必然结果。而加强药动学/药效学（PK/PD）的研究，关闭或尽量缩小突变选择窗(MSW)是抗生素合理应用的基础，能有效减少抗生素耐药性的产生。
1 PK/PD对合理应用抗生素的临床意义
药物的生物活性及其治疗作用，取决于药物体内浓度和维持时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持的时间，涉及到体内药动学（PK）过程。抗生素的治疗作用，与体内药物浓度和维持时间相关，同样也涉及到药效学（PD）的内容。所以，研究PK/PD对合理应用抗生素，减少抗生素耐药性有着重要的临床意义［3］。
目前，通用的衡量抗生素抗菌活性和治疗效果的指标，是体外测定最低抑菌浓度（MIC）和能杀灭细菌的最低浓度（MBC），它们也是判断耐药的重要参数。但MIC仅是从浓度上反映抗生素的抗菌活性，并没有包括其作用强度和作用时间的因素。药效学则将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，是及时正确选择给药途径、使用剂量、最佳间隔时间和适宜疗程、预测抗生素临床疗效和避免耐药的非常有用的参数。
抗生素分为浓度依赖型和时间依赖型两种类型，所以在根据PK/PD参数制订给药方案时，也有较大的不同。浓度依赖型抗生素，浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。其药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）/MIC，即AUIC>125～250时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达>90%，故应该大剂量每日1次给药（免疫健全患者要求AUIC>25～30，免疫抑制患者要求AUIC>100）。以及血清药物峰浓度（Cmax）/MIC的比值>8～12。如氨基糖苷类为每日1次，喹诺酮类为每日1～2次为宜。国外将氨基糖苷类药物由每日2次给药改为每日1次全剂量给药，就是根据这一原理设计的［4］。研究表明，如果喹诺酮类的AUIC>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药；动物感染模型研究也表明，在AUIC<30时，死亡率>50%，当AUIC<100时，动物感染模型几乎无死亡［5］。
时间依赖型抗生素(非浓度依赖型)，包括青霉素类、头孢类和大环内酯类的多数品种［6］。其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度（T>MIC），其持续时间应超过给药间期的40%～50%。如一项对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示，无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌，当β-内酰胺类药物的T>MIC达到40%～50%时，抗菌活性都达到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快，而且清除数量明显增多。另外，时间依赖型抗生素，以通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，再增加给药剂量一般不能改善疗效。如头孢他啶，分别给以1g和2g，每日3次，后者的血清药物峰浓度成倍增加，但药效并没有增加，其原因是T>MIC的比例并没有增加。此类抗生素没有或很少有抗生素后效应，维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期。如β-内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC为50%～60%时杀菌率最高，药效达到最大化，而碳青霉烯类抗生素T>MIC为40%就可以达到最佳疗效，之所以存在这种细微的差别，与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为T>MIC 60%～70%，青霉素为50%。目前临床上将青霉素给药剂量提高到每天１次1000～2000万u静脉滴注，以减少给药次数，这种用药方法是错误的。因青霉素的半衰期小于1h，推荐用药时间为每4～6h 1次。随意延长给药间歇时间，达不到T>MIC和持续时间超过给药间期40%～50%的要求。所以，时间依赖型抗生素需要每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%～60%内。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%～50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%～100%，动物均存活。但也应注意，此类抗生素的药物浓度达到MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量，疗效也不会增加多少［7］。
2 不同PK/PD特点的抗生素，执行不同的给药方案，可缩短耐药菌株的选择期
抗生素耐药性是一种自然的生物学现象，是微生物受到抗生素使用的选择性压力的反应。自从抗生素使用以来，它就促使了耐药性的产生，但是当抗生素被不合理使用时就会加剧这一过程，而且抗生素使用得越多，这种压力也就越大。
在体内，因抗生素药动学特征不同或机体某些部位存在抗生素灭活酶等原因，导致了抗生素有效浓度分布的差异，因而也造成不同的抗生素选择性和不同耐药水平菌群的存在。如急性肺炎链球菌感染，若及时用青霉素治疗肺炎链球菌就会被杀死，感染就可以在耐药性出现之前得到治愈。然而像HIV/AIDS一类慢性感染，若治疗顺应性不好，药物的耐受突变株就有时间产生、繁殖、并替代对药物易感的微生物菌群。所以对抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。在应用具有不同PK/PD特点的抗生素时，必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期”。所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。当存在低水平耐药菌群（MIC为0.1～1.0mg/L）时，如每日2次给予达峰时间和清除速率较快的抗生素，耐药菌群的选择期就很短；但若同样每日2次应用达峰和清除速率均偏慢的抗生素，低水平耐药的选择期就明显延长（约为前者的5～6倍）；假如应用峰值较低和清除较慢、每日1次给药的抗生素，其选择期更长。当高、低水平耐药菌群同时存在，抗生素的活性和浓度或清除速率均偏低时，不增加高水平耐药菌群的选择期，也不发挥治疗作用，但仍然增加低水平耐药菌群的选择期，就需要使用抗菌活性强的药物或适当增加药物剂量，以提高血清或组织中的药物浓度，缩短耐药菌株的选择期。另外，在抗生素浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”［8，9］。半衰期长而抗菌活性低的抗生素，较活性高而半衰期短的抗生素的选择性压力要大。
3 关闭或缩小“突变选择窗”
根据药物的PK/PD参数制定给药方案，以MIC为依据的抗菌治疗策略，除了有效地消除感染外，对阻止耐药突变菌株被选择而导致耐药率上升有着重要作用。近年来在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中，提出了防“突变浓度”（mutant prevention concentration，MPC），关闭或缩小“突变选择窗”(mutant selection window，MSW)，最大限度的延长MSW的新概念。根据研究显示，当接种菌量为1010cfu时，耐药突变菌株的突变发生频率是10-7～10-8。在琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级的细菌与抗生素孵育后不出现菌落生长的抗生素浓度，就是突变浓度（MPC）。
所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围，即以MPC为上限，以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点［10］。
MSW表示可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。如药物浓度仅仅大于MIC，容易选择耐药菌株［9，11］。为此，欲防止耐药菌株产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于MIC，又高于MPC的药物，这样就可关闭MSW，既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。研究证实，氟喹诺酮类的MPC一般保持在MIC的7倍以上，就可避免选择出耐药菌。如莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍，是左氧氟沙星的6倍。所以治疗药物浓度高于MPC，不仅可以获得成功的治疗，而且不会出现耐药突变。凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物，或者药物在MSW以上的时间越长越好，如莫西沙星在MSW以上的时间长达24h，吉米沙星为14h，加替沙星为6h，左氧氟沙星只有3h。由此可见，不同的氟喹诺酮对革兰阴性菌及革兰阳性菌有不同的活性，不仅体外活性指标MIC不同，而且体内活性指标AUIC也不同［12］。
因此，在临床对抗生素的使用上，应关闭或尽量缩小MSW。除选择更理想的药物、调整药物剂量外，联合用药也是一条安全、有效的用药途径。
MSW概念的提出，是药效学理论的延伸，为抗生素的合理应用，减少耐药性提供了一个新思路。然而MSW概念还处于体外实验和理论上的探讨阶段，需要实验室和临床治疗中进一步验证，但这一概念无疑为防止抗生素的耐药性拓展了新思路，也为新药研发提出了更高的要求。
【参考文献】
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11 孙下修三.新药情报review.日化疗会志，2004，52（Suppl A）：84.
12 张沂，鲍燕燕，欧敏.Bayesian反馈法研究左氧氟沙星在呼吸系统感染患者中药动学及药效学. 中国抗生素杂志，2005，30（11）：689.
作者单位：100700 北京，北京军区总医院临床药理科
(编辑：汪 洋)