急性脑梗死的早期溶栓治疗

    脑梗死多为血栓形成或栓塞脑动脉所致，因而理想的方法是早期使闭塞的脑血管再通。正因如此, 溶栓治疗急性脑梗死一直引起人们广泛的关注,甚至有的学者提出溶栓是治疗急性脑梗死的唯一办法。近年对这一疾病的病理生理学的研究有了很大的进展。目前，溶栓药物的应用，介入放射技术和导管技术的快速发展，为缺血性脑血管病的急性期治疗提供了一个良好的治疗方法。现就急性脑梗死的溶栓治疗的现状和展望综述如下。

    1 溶栓治疗的理论基础

    　　当血管壁损伤时，纤维蛋白的形成，对损伤血管的有效修复起着至为关键的作用；随着血管修复的日益完善，必须清除纤维蛋白才能恢复其原有的血流状态；而机体依靠血浆酶的内源性纤溶途径，在血管壁有效修复部位一系列酶的激活和抑制作用下，以相同的速率严格地控制着纤维蛋白的降解。正常情况下，血浆酶只产生于有纤维蛋白血凝块的部位，而不产生于体循环中；血浆酶严格地控制着纤维蛋白的降解，从而避免因纤维蛋白持续存在或异常堆积导致血栓形成。机体内的纤溶过程是由内皮细胞释放的组织型血浆纤溶酶原激活剂-t-PA所触发的。t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，它能将血浆酶原转化为血浆酶，t-PA的这种激活作用只发生在有纤维蛋白血凝块的部位，而很少发生在体循环中，这是因为t-PA和血浆酶原均要和纤维蛋白血凝块表面赖氨酸的残基结合，才能在此形成具有生物活性的血浆酶。有可能形成的少量血浆酶被存在于血中的血浆酶抑制剂所抑制，因而在正常情况下，血浆酶不能很好地发挥降纤作用；但是，若给予超生理量的血浆酶原激活剂，则可发生纤维蛋白降解作用，甚至引起出血合并症［1］ 。

    2 溶栓治疗的历史

    关于脑梗死的溶栓治疗，早在40多年前就有小规模溶栓对照研究，但因缺乏规范化的设计和足够的病例数，不能做出科学的评价，并由于继发脑出血率和死亡率较高而停止。20世纪80年代早期，结合动脉造影进行动脉溶栓，再通率达70%，但出血率也达10%～20%。当时CT还未常规应用，溶栓治疗还是个别进行。

    静脉溶栓始于90年代早期，一方面是CT的普及，能早期除外脑出血；另一方面是心肌梗死静脉溶栓取得重大突破的影响，使人们对急性脑梗死是否也能应用溶栓治疗给予极大的关注。近几年来，有关急性脑梗死溶栓治疗的临床报道逐渐增多，1996年美国心脏学会（AHA）的卒中委员会制订了“急性脑卒中溶栓治疗的指导原则”［2］,使以后的临床研究逐渐走向规范化。

    动脉溶栓与静脉溶栓治疗相比有较高的血管再通率，但往往耽误时间而抵消其优点。经随机对照研究显示，对发病6h内大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者采用重组尿激酶原（r-proUK）动脉内溶栓是安全、有效的，但这一结论尚需进一步证实。

    3 溶栓治疗的病例选择标准

    3.1 适应证 (1)年龄＜75岁；(2)颈内动脉系统梗塞者无意识障碍，但椎－基底动脉血栓，由于预后差, 即使昏迷也不禁忌，治疗时间窗也可延长；(3)脑CT排除脑出血，且无神经功能缺损相对应的低密度灶；(4)在发病后6h以内进行，若是进展性卒中可以延长到12h以内进行。（5）血红蛋白、血小板、出凝血时间正常。

    3.2 禁忌证 (1)单纯性共济失调或感觉障碍；(2)临床神经功能缺损很快恢复；(3)活动性内出血；(4)出血性素质和出血性疾病；(5)颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤、蛛网膜下腔出血、脑出血；(6)近2个月有手术史；(7)治疗前血压明显增高，收缩压＞220mmHg，或者舒张压＞120mmHg。（8）病前48h内用过肝素，PT延长，血小板计数＜10×109/L,血糖＜2.8mmol/L或＞22.2mmol/L［3］。

    4 溶栓治疗的时间窗

    缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展 , 因此溶栓时机有时间限度，即时间窗。 Astrup 等于1981 年提出缺血半暗带理论为时间窗的存在提供了理论基础。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程，如果能及时恢复血供，缺血半暗区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。但时间窗仍是目前国内外学术界争论的焦点，至今不能统一。最近应用核磁扫描成像（MRI）和正电子发射断层扫描（ PET ）等研究认为 3～6h内溶栓治疗是十分有效的 。 目前认为，颈动脉脑梗死动脉溶栓治疗的时间窗为 3～6h；基底动脉、大脑后循环的梗塞和侧支循环较好的前循环梗塞可以适当延长时间窗［4］。确定溶栓治疗时间窗的依据是该时间内缺血性半暗带的存在, 恢复血供后神经功能可望恢复,即溶栓治疗的主要目的是挽救处于可逆性损伤状态的半暗带区脑组织。但半暗带是否存在不仅取决于缺血持续时间,而且还受临床病情、闭塞类型及部位、侧支循环、体温、组织对缺血的耐受性以及全身代谢状况等因素的影响［5］。一组249例溶栓治疗报告, 6h内用药效果明显好于6h后用药［6］。临床上亦有人观察到, 有部分患者在缺血性脑卒中发病1h后溶栓疗效欠佳, 而有些患者在发病12h后溶栓却取得较好的疗效［7］，有待验证。

    5 溶栓药物选择

    由于溶栓药的半衰期、生物利用度及其和血栓结合的特异性各不相同,不同的药物其溶栓效果和副作用相差较大,故溶栓药的选择相当重要。

    5.1 第一代溶栓药物 包括链激酶(SK) 和尿激酶(UK),它们的溶栓效果明显,但与血栓的亲和性较差,故其副作用主要是全身性出血(包括颅内出血) 。SK具有间接的纤溶酶原激活作用。由于静脉内注射SK有较高的症状性脑出血率和早期病死率, 加之SK为外源蛋白, 可造成过敏反应, 故目前逐渐被UK取代。UK可使纤溶酶原中的精氨酸-缬氨酸化学链断裂, 直接使纤溶酶原变成纤溶酶, 溶栓能力较链激酶强,且不具抗原性,较少引起出血副作用,其疗效和安全性在国内已被多数临床研究证实。目前在我国UK已作为主要的溶栓药广泛使用［8］。

    5.2 第二代溶栓药 (1) 组织纤溶酶原激活剂(t-PA) 与重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA) :天然的t-PA由内皮细胞所分泌，是一种特异性纤溶酶原激物,1981年体外合成, 1985年Pennica等通过DNA重组技术生产出rt-PA［9］。体外实验证明rt-PA的生化特性基本符合提纯的t-PA。理论上,tPA(或rtPA) 应比SK、UK的溶栓作用更强, 出血危险性更小。由于rt-PA 的有效性和安全性得到了临床多中心大样本研究的证实, 目前rt-PA 在美国及世界各地是惟一被正式接受的超早期溶栓治疗药物。因t-PA 的半衰期极短(仅3～6min) ,需持续给药,而且其来源有限, 价格较贵,故目前在我国很少使用。(2) 单链尿激酶纤溶酶原激活物( sCUPA): sCUPA 是从尿和细胞培养基中分离出的一种单链丝氨蛋白酶,也可应用DNA 重组技术产生。sCUPA 激活纤溶酶原时需要有纤维蛋白的存在, 因此被认为是一种对纤维蛋白有相对选择性的溶栓药。动物实验已证实了sCUPA的溶栓作用,但未证明它的溶栓效果优于tPA和UK。有关sCUPA 的临床试验开展较少，还有待进一步研究［10］。

    5.3 第三代溶栓药 脑动脉闭塞的病因不同, 其栓子的成分也不完全相同。单用纤溶酶原类激活药对有些富含血小板的栓子不能发挥作用, 体内纤溶抑制体系的存在也阻碍了溶栓药物的疗效。为了解决上述问题,现在已研制出了新一代溶栓药物。它们具有半衰期长,对血浆中蛋白水解酶的抵抗力强, 对纤维蛋白原选择性更高等特点。但目前尚处在实验室研究阶段, 还未进入临床试验。第三代溶栓药主要包括［10］: （1）抗体靶向溶栓药(如抗纤维蛋白抗体靶向溶栓药,抗血小板膜ⅡbPⅢa 受体靶向溶栓药) ;（2）阿太普酶(alteplase) 与尿激酶原的突变体、变异体或复合物; （3）从动物或细菌中提取的新物质(如葡酶,staphylokinase ,SAK) 。

    6 给药方法

    6.1 静脉给药 静脉内溶栓的理论和临床研究较为完善,因其操作简单,有利于缩短从进入医院到开始注射用药的时间,故临床应用较多。但由于溶栓药被血液稀释,要达到溶栓的效果,需要较大剂量,因而易产生全身性出血等副作用。

    6.2 动脉给药 动脉内给药的方法可分为两种:（1）区域性动脉内给药法,即诊断性血管造影时局部注射溶栓药,药物在颈内动脉或椎动脉的颅外段注入,血栓部位的药物浓度较小;（2）超选择性动脉内给药法, 用超选择性微导管直接将药物注入血栓附近或血栓内部,血栓处药物浓度较高。目前多主张采用超选择性动脉内溶栓, 此法可使溶栓药在血栓附近的浓度增加,溶栓的疗效提高,溶栓的药量和副作用减少, 而微导管的机械性作用及注入药物的冲击力也有利于血栓的溶解。动脉内给药的缺点: （1）对设备条件要求高;（2）对技术条件要求高;（3）需要一定的准备时间。因此不利于普及推广和早期应用。

    6.3 动脉溶栓与静脉溶栓的比较 动脉和静脉溶栓究竟哪种方式更好,目前尚存在争论。不同给药途径溶栓治疗的研究结果,各家报道不一。柯行娆等［11］对动脉溶栓30例和静脉溶栓32例进行对照研究, 总有效率分别为80%和53.13%。宋吉运等［7］报道UK动脉或静脉溶栓的有效率无明显差别, 但动脉溶栓组的治愈或基本治愈率高于静脉溶栓组。但也有人认为,动脉内给药虽有较高的再通率, 但所取得的临床效果有可能被时间延搁及介入操作的潜在危险所抵消, 动脉局部给药及全身静脉给药临床结果差异无显著性。

    有作者认为, 不同的溶栓药应采用不同的给药途径, 非选择性纤溶剂宜动脉内给药, 而t-PA等选择性纤溶剂静脉或动脉应用均能取得良好效果。亦有学者联合应用静脉和动脉溶栓方法, 以期达到既快速溶栓，又局部用药的目的,但其效果是否优于单一途径用药, 需要临床进一步研究。

【参考文献】
  1 孟家眉.神经内科临床新进展.北京:北京出版社，1994,125-127.

2 闫乐京. UK、rtpA静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效对比分析.中华医学研究杂志, 2004,4(3): 253.

3 张玲如, 王立．中风现代诊疗．南京:江苏科学技术出版社，2001,104-105.

4 贺茂林, 陈清棠 . 急性脑梗死的溶栓治疗时间窗及病理生理.中国危重病急救医学, 2000,12(5):315-317.

5 张苏明,毛春,方思羽,等. 影响超早期溶栓治疗脑梗死疗效因素的研究.同济医科大学学报, 2000,29(4) :347.

6 缪金寿. 249 例急性脑梗死早期溶栓治疗分析. 浙江临床医学,2001,3(2):95-96.

7 宋吉运,张镛,战金山,等. 尿激酶颈动脉溶栓与静脉溶栓治疗急性脑梗死患者疗效比较.中国危重病急救医学,2000,12(5)：287.

8 贺茂林, 陈清棠, 王朝霞,等.尿激酶静脉溶栓治疗6h内急性颈动脉系统脑梗死初步临床观察. 卒中与神经疾病,1999,6(4) ：202.

9 张淑琴．神经内科学进展．长春:长春出版社, 2001,109.

10 韦联星. 急性缺血性脑卒中的溶栓治疗.广西医学，2003,25(3):403-404.

11 柯行娆，廖小平，欧阳锋，等.超选择性动脉溶栓与静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床对照研究.北京医学，2001,23(3)：154.

作者单位：831100 新疆昌吉，昌吉市人民医院急诊科