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【摘要】 目的 探讨乳腺叶状囊肉瘤的发生、发展及病理组织学构成。方法 从1953～1999年间11所医院70多万份外检资料中，筛选出62例，进行详细的大体和光镜观察。结果 发病年龄13～68岁（平均38岁），病程1周～20年（平均42个月）。此类肿瘤的恶性间叶成分的病理组织分化呈多样性，其中纤维肉瘤样33例、黏液肉瘤样10例、平滑肌肉瘤样4例、恶纤组样6例、横纹肌肉瘤样2例、骨肉瘤样2例、圆细胞肉瘤样1例、脂肪肉瘤样1例，无法确认分化方向3例。结论 全部肿瘤镜下均无包膜，肿瘤的恶性间叶成分对于瘤内和瘤外正常乳腺腺上皮成分呈特殊的浸润方式。并对此瘤的命名提出了见解。
【关键词】 乳腺; 恶性混合瘤; 叶状囊肉瘤
Pathologic study of the breast cystosarcoma phyllodes
SHI Feng-yi,YE Hai-jun,LIU Ying-jei.Department of Pathology, 205 Hospital of PLA, Jinzhou 121001,China
【Abstract】 Objective To study the histopathologic structures of cystosarcoma phyllodes and to explore possible pathogenesis in the developments of the tumors. Methods In retrospective study 62 cases with cystosarcoma phyllodes coming from more than 0.7 million patients who had been pathologically examined were reviewed. Results The patient ages varied from 13 to 68 years old (mean 38 years) and disease course differed from 1 week to 20 years (mean 42 months). The histopathologic structures were rather complicated in 62 tumors. Except 3ceses of them were hardly to type ,33 cases were found with fibrosarcomas, 10 with myxoid sarcomas, 6 with malignant fibrous histomyomas, 4 with leiomyosarcomas, 2 with rhabdomyosarcomas, 2 with osteosarcomas, 1 with round cell sarcoma, 1 with liposarcomas. Conclusion This study revealed lack of capsule in all the tumors and special invasive way to destroy the glandular epithelium of normal mammary gland in all tumors .For that reason, cystosarcoma phyllodes is renamed.
【Key words】 breast;malignant mixture tumor;cystosarcoma phyllodes
乳腺叶状囊肉瘤，甚为罕见，约占乳腺肿瘤的0.3%～1%［1］。是由乳腺管周具有特殊分化潜能的间叶细胞与小管上皮成分混合而成的一类特殊肿瘤，1938年Müller依其大体形态命名，外文文献中包含着良、恶和交界性三类，给人以混乱之感。笔者收集一组病例，进行了多方面的研究，现将光镜部分观察的结果报告如下。
1 材料与方法
从东三省11家医院1953年8月～1999年10月70余万例病理活检档案中，将原诊断为巨大纤维腺瘤、囊性腺纤维瘤、叶状囊肉瘤、乳腺肉瘤的病例抽出，由3名以上有经验的高职专业人员集体复查。收集标准为：肿瘤必须含有间叶及上皮两种成分，间叶成分符合恶性肉瘤标准，即:核分裂>2/10HPT；浸润生长；瘤细胞具有异型性，结果共有62例。
2 结果
62例中，女60例，男2例。均发自单侧乳房，其中左侧 34 例,同侧多发性3例。发病年龄13～66岁，平均 38 岁，40岁以上 31 例。病史1周～20年，平均42个月。
大体检查： 62例中单侧多发性3例，最多的1例为相互独立的7个3cm直径大小相近的肿瘤。单侧单发59例，肿瘤直径2～20cm不等，平均6.86cm。共有的体征为无痛性、界线清、质硬的乳房内肿块，无皮肤受累。无意中发现19例；有肿块存在史，近来明显增大的22例；表面光滑结节状26例，凸凹不平36例；基底部活动43例，固定或不活动16例，记录不详3例；切面肉眼有完整包膜12例，界限不清31例，有明显浸润的19例；切片灰白、质实者21例，切面质软而细41例；伴有出血、坏死25例；肉眼呈分叶状、囊状的35例。
光镜观察： 肿瘤均具有上皮及间叶两种成分，上皮成分显示良性特征，多少不定，一般说间质分化越差，上皮成分越少。如不多作切片，可能看不到上皮成分，而误诊为间质肉瘤。
上皮改变：本组62例中，有31例伴随上皮组织不同程度增生，其中高度增生8例，中度增生11例，轻度增生12例。上皮高度增生的肿瘤，腺上皮呈实性团片或不规则腺泡状，上皮多方形或立方形，核大小不等，极性不一，核仁明显，核分裂增多，上皮细胞间杂有肌上皮细胞。伴有大汗腺样化生4例，鳞状上皮化生2例。无上皮增生的病例，上皮细胞多扁平或立方形不等，衬覆在囊腔或裂隙的表面，肌上皮细胞往往不明显。
间叶成分：62例中，间叶成分均具备恶性特点，细胞不同程度的异形，核分裂多常见，瘤体周边多呈浸润性生长，常伴有肿瘤性出血、坏死。其中，高度异型17例，中度异型增生21例，轻度异型增生24例。核分裂2/10HPT～42/10HPT不等，平均10.21个/10HPT。各肿瘤的间叶性瘤成分的组织学变化差异明显，即使同一肿瘤的不同部分，不仅组织学构相不一致，分化程度也极不一致，分化较好和分化极差的相互掺杂，界线不明显。往往肿瘤中心分化成熟，周边分化欠佳。有的肿瘤具有纤维肉瘤、恶纤组、黏液肉瘤、脂肪肉瘤样多种分化区，为叙述和分型方便，在全面观察的基础上，将占组织切片中75%以上的某种分化的组织成分，作为该瘤的组织学类型。
发展过程的观察：为寻找本组肿瘤的病理组织学发生发展特点，对瘤体小、病程短的病例，做了多切面、不同角度的观察，发现瘤体初起有两种基本的组织学构相。其一，在一个肿瘤内，上皮及间叶成分的组织结构相对一致，多个相互无关联的腺、肌上皮细胞围成小腺管结构，其周围环绕着幼稚的间叶瘤细胞，3层、5层至10数层不等，有的紧贴在上皮管腔周围，有的与管腔间有宽窄不一的胶原纤维带，间叶细胞界线不清，细胞核的形状亦不规则，无法确认其组织类型，渐过渡为成熟的纤维样细胞，洋葱皮样缠绕在上皮腔的外围，并与旁边相同结构的上皮间叶结构的间叶成分相过渡移行，随着进一步发展，部分间叶细胞灶局部增生，呈球样、嵴样突入腺腔内挤压，牵拉上皮腔变形呈裂隙样，如为间叶成分环周样均匀增生，则挤压上皮管腔闭合，此类肿瘤多分化成纤维肉瘤，平滑肌肉瘤，黏液肉瘤样结构，占本组病例的多数；其二，是各区上皮间叶组织结构相对杂乱，某个视野似腺瘤，以簇状增生的上皮腔为主，某视野以间叶成分为主，间叶性瘤组织和上皮结构间结构关系松散，同一肿瘤内间叶性瘤组织分化不一，各区同时出现多形性纤维肉瘤、恶纤组、脂肪肉瘤样多种分化区，核分裂多，可见病理性核分裂，出血坏死常见，肿瘤周边多呈缘浸润性生长，裂隙和分叶状结构不明显，此类肿瘤虽占少数，但多为组织学分级的Ⅲ级病例。
间叶成分分化倾向：62例中，肿瘤组织分化倾向多样，纤维肉瘤样33例，黏液肉瘤样10例，恶性纤维组织细胞瘤样6例，平滑肌肉瘤样4例，横纹肌肉瘤样2例，骨肉瘤样2例，圆细胞肉瘤样1例，脂肪肉瘤样1例，无法确认分化倾向3例。
生长方式：62例瘤体周围光镜下明显的无包膜，极少数瘤体周围的壳样结构，是周边正常组织受压而成。本组病例另一特点：不管是瘤内的腺管，还是瘤周乳腺组织中的腺管，均不见恶性间叶成分直接侵蚀破坏，光镜下肿瘤周边具有明显浸润的22例中，对于瘤旁正常腺体的浸润，无论其组织学分化倾向如何，均表现为先是单个瘤细胞侵入腺管周围疏松的黏液样纤维组织之中，随着瘤细胞不断增多，渐环绕腺管周围。如某一局部瘤细胞灶性增生，呈嵴样突入腺腔，使其成不规则形。如为瘤细胞环周均匀增生，外周的瘤细胞继续浸润另一个相邻的腺体，同时内侧紧邻上皮管腔的瘤细胞，渐挤压上皮腔消失。瘤组织侵入乳房脂肪或胸大肌形成瘤结节者，结节内仅见残存的脂肪细胞或肌纤维，而无上皮成分；本组病例中仅有1例腋下淋巴结转移，转移灶内只有恶性间叶成分。
组织学分级：62例中肿瘤组织学结构相同、相近者极少。为从病理组织学角度，给临床提供更多的有价值的形态学信息，笔者采用综合评分法对其进行组织学分级:（1)细胞核轻度异型1分，中度异型2分，重度异型3分；（2)瘤周有假包膜1分，瘤组织与正常组织直接接触2分，瘤周浸润性生长3分；（3)核分裂像：0～3个/10HPT 1分，4～6个/10HPT 2分， >7个/10HPT或出现病理性核分裂像3分；有瘤性出血、坏死加1分。≤5分为Ⅰ级；6～8分为Ⅱ级；≥9分为Ⅲ级。62例中各级分别为33、13、16 例。
3 讨论
关于此瘤的发生，文献中观点不一，有人认为常在向管型腺纤维瘤的基础上发生［2］，临床上确有相当多的病例，原有肿块存在多年，近期突然增大迅速的病史，也有原发肿块切除，病理诊断为腺纤维瘤，复发后切除的病理诊断叶状囊肉瘤的病例。有人认为［3］，腺纤维瘤具有多克隆性，其不是真正的肿瘤，而是小叶的一种瘤样增生，而叶状囊肉瘤的间叶成分具有单克隆性，是真正的间叶组织肿瘤，二者间不具备肿瘤发生的同质性。同一作者［4］将同一病人先后发生的腺纤维瘤和分叶状瘤做克隆性分析，共观察7例，提出具有单克隆性的腺纤维瘤，有可能发展为叶状囊肉瘤。
关于肿瘤的组织成分，间叶成分起源于管周的具有多向分化潜能的间叶细胞, 文献中观点趋向一致。 但上皮成分是否为真正的肿瘤成分, 几乎没人涉及，本组病例中，间叶性瘤组织对瘤周正常腺体的包绕，而非直接侵蚀破坏的生长特征，提示瘤体内的腺上皮组织，有可能为原有乳腺的导管和腺泡，被包绕进入瘤体；另外瘤实质内，具有上皮不典型增生的5个病例，瘤周浸润的发生和发展过程中，未见上皮成分参与；详细观察同一视野内，能看到瘤内腺体，也能看到瘤旁正常腺体的病例，二者间光镜下的区别不明显，仅瘤内腺体上皮细胞的着色略显深于瘤旁正常的腺上皮细胞，而核大小、数量、排列方式无明显差异，在原乳房脂肪或胸大肌内组织形成的瘤结节内，找不到上皮成分参与；淋巴结转移灶内，也不见上皮成分，这些形态学迹象提示，瘤体内的上皮成分并非真正的瘤组织。但是，本组病例中，有31例伴有不同程度的上皮增生，有些呈不典型增生，核分裂甚至多于同视野的间叶性肿瘤成分，联想到腺纤维瘤癌变和癌肉瘤病例的存在，武断的结论上皮成分为非肿瘤性，或上皮成分的变化为瘤体内环境的诱导所致，均不切实，仅仅目前光镜部分的观察，还远远不够，有待进一步多方面研究，但有一点已具共识，此型肿瘤的生物学行为，取决于瘤内的肿瘤性间叶成分的分化程度，与上皮成分无关。
关于肿瘤的命名，自1938年Müller首先命名，沿用至今，有指巨大纤维腺瘤，有指恶性叶状肿瘤，近期，外文文献中多数学者报告的往往包括良性、交界性、恶性三类肿瘤，国内的学者多沿用叶状囊肉瘤。这样的命名最初是因此瘤的肉眼似肉，分叶或有囊性结构而得名。实际临床上，巨大者并非都是恶性，而恶性者又未必都具备分叶或囊样结构。有人从大部分此瘤的组织结构为基础，称为腺纤维肉瘤，显然不能包容脂肪、黏液、平滑肌肉瘤分化的病例。无论肿瘤的组织学分化倾向如何，此类肿瘤均包含着间叶和上皮二种成分，目前文献中尚认为二者均是主质成分，具有混合性肿瘤的性质。同时，乳腺腺纤维瘤、巨大纤维腺瘤、叶状囊肉瘤、乳腺腺纤维瘤癌变、乳腺癌肉瘤都是二种组织成分混合而成，所不同的是前二者两种成分均为良性，三、四者各有一种组织成分为恶性，后者为两种组织成分均恶性，又都发生在乳腺组织，提示能否统一命名，称之为乳腺混合瘤，再分亚型以明确。当然，这还有待于进一步深入的研究这些肿瘤的共性和个性加以探索。在实际工作中，对于叶状囊肉瘤命名，针对某一肿瘤的组织学分化倾向，后缀相应的亚型文字修饰，更客观、明了和实用，例如一向恶性纤维组织细胞瘤为主要分化方向的此瘤，称其为：乳腺叶状囊肉瘤（恶纤组型）。
【参考文献】
1 Mallebre B， Ebert A， Perez Canto A.Cystosarcoma phylloides of the breast A retrospective analysis of 12cases. Geburtshilfe-Frauenheilkd，1996，56(1):35-40.
2 刘复生，刘彤华. 肿瘤病理学.北京： 北京中国医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997，1654-1656.
3 Noguchi S，Aihara T，Kotomura K.Colonial analysis of benign and malignant human breast tumors by means of polymerase chain reaction.Cancer Lett，1995，23;90(1):57-63.
4 Noguchi S，Yokouchi H，Motomura K.Progression of fibroadenoma to phylloides tumor demonstrated by colonial analysis.Cancer，1995，76(10):1779-1785.
作者单位：121001 辽宁锦州,解放军第205医院病理科