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【关键词】 CAG方案 初治急性髓系白血病
近来多数学者主张对急性髓性白血病（AML）进行强力联合化疗，以提高缓解率。但部分AML患者年龄偏大，或由骨髓增生异常综合征进展而来，或AML亚型不同，或染色体异常改变往往对标准HA、DA方案化疗不但缓解率不理想而且化疗毒副反应较重。鉴于华东地区CAG临床治疗协作组制定的CAG方案在难治、复发AML治疗中的应用经验，近两年来，笔者采用相同的CAG预激方案，作为部分初发AML患者的诱导缓解方案，取得较好疗效，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象资料 选择2002年8月～2006年12月我院住院AML初治患者13例，男7例，女6例；年龄33～81（平均59）岁；其中M22例，M42例，M58例，M61例。治疗前WBC＜4.0×109/L者11例，Hb＜100g/L者9例，BPC＜100×109/L者9例。平均骨髓原幼稚细胞为53.9％。乳酸脱氢酶（LDH）升高者6例，7例患者经染色体检查，2例正常，1例为13号染色体三体，4例有复合畸形（见表1）。同时选择应用DA方案化疗的同期随机住院患者13例为DA组。对照组年龄、性别、骨髓内原幼稚细胞数与CAG方案组数相仿。表1 病例资料与随访结果 注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：无效；ND：未做；CR1：第1次完全缓解期；CR2：第2次完全缓解期；CP：染色体畸形类型杂乱，仅列出半数以上分裂中期细胞共同表达畸形类型，CP即表达包含共同畸形类型的细胞数目。
1.2 方法 所有患者接受CAG方案诱导治疗：阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2,每12h皮下注射，第1～14天；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200μg/（m2·d）,第1～14天，皮下注射，并于第1次注射Ara-C之前2h开始使用，在最后1次注射Ara-C前12h停用，当中性粒细胞＞10×109/L时暂时减少或停用G-CSF；阿克拉霉素（Acla）分别有14mg/（m2·d）,第1～4天静脉注射及5～7mg/（m2·d）,第1～4天和9～12天静脉注两种治疗方法，第一种方法在发病时外周血白细胞较高的7例患者中使用，其余6例使用第二种方法。CAG方案1个疗程为14天，如果此方案取得完全缓解（CR），或原始细胞降低指数＞50％，休息2～3周再接受第2个疗程治疗。化疗后骨髓抑制期酌情输成分血；若骨髓增生低下，原幼稚细胞＜20％，可予G-CSF治疗。
1.3 不良反应观察 治疗前、后，检测心、肝、肾、肺功能，隔日1次外周血常规检查，并严密观察胃肠道反应、黏膜炎、脱发等现象。
1.4 疗效判定 急性髓性白血病的诊断、分型和疗效考核标准依据参考文献［1］。
2 结果
2.1 疗效 13例患者经1个疗程治疗后6例获得CR（46.2％），PR 5例（38.5％），NR 2例（15.3％），总有效率达84.7％。5例PR患者2个疗程结束后4例达CR，1例死于感染。2例NR患者中1例更换方案，1例拒绝化疗，死于颅内出血。13例患者2疗程CR率为77％（见表1）。2个疗程后，比较Acla的不同使用方法的疗效：14mg/（m2·d）组，其中5例CR，2例NR或死亡；5～7mg/（m2·d）组，5例达CR,1例NR。CR率分别为71.4％和83.0％，但差异无显著性。
2.2 不良反应 治疗过程中全部患者均未出现明显恶心，脱发和心、肝、肾中枢神经系统功能损伤。3例患者出现口腔溃疡，3例肺部感染，1例口腔软组织感染，1例患者齿龈持续渗血。化疗后血红蛋白均不同程度降低；中性粒细胞（ANC）＜0.5×109/L的发生率为61.5％，平均持续5.4天；BPC＜20×109/L的发生率为53.8％，平均持续7天，平均输单采血小板4个单位。
2.3 危险因素考核
2.3.1 乳酸脱氢酶（LDH） 1个疗程后，LDH升高者6例患者中2例CR（33％），3例PR，1例NR；LDH正常者7例中有4例达CR（57％），2例PR,1例NR。2个疗程后，LDH升高者6例患者中5例CR（83％），1例死亡；LDH正常者7例中有5例达CR（71.4％），2例NR（或死亡）。
2.3.2 染色体 1个疗程后，染色体异常者5例中2例达CR（40％），3例达PR；2例疗程后，5例均达CR。染色体正常者2例1疗程后均达CR。
2.3.3 年龄 1个疗程后，＞60岁的患者6例，其中3例获CR（50％），2例获PR；＜60岁的患者7例，其中4例获CR（57％），3例获PR；2个疗程后＜60岁的患者4例达CR（67％），2例死亡；＜60岁的患者6例CR（85.7％），1例NR。
2.4 CAG方案与DA方案诱导治疗AML疗效与不良反应 见表2。表2 CAG方案与DA方案诱导治疗AML疗效与不良反应比较 注：与CAG组比较ΔP＜0.05
3 讨论
1990年，Bucher等［2］首次总结了国际上几个大的白血病治疗协作组10年的大样本DA方案治疗AML的疗效，CR率为55％～72％，之后该方案被国际上公认为是AML的最有效的诱导缓解治疗方案，随着临床上的广泛应用，近年来发现对柔红霉素耐药的病例逐渐增多。1995年，Yanada等［3］首次报道CAG方案治疗复发、难治和sAML患者，使83％的患者获得CR［3］。2002年华东地区CAG临床治疗协作组中期总结共有101例复发难治患者入组，治疗结果CR率39.6%,PR率31.7%,CGA方案总有效率为71.3％。2003年ASH会议大会报告了几组较大样本中G-CSF的作为预激因子应用的随机对照研究，一组240例＞55岁的AML患者，GM-CSF应用伴有较好的无病存活期(DFS)；另一组640例患者，使用G-CSF预激治疗较对照组4年DFS高9％，在中危组中特别明显（占72％的患者）。
根据细胞动力学理论，化疗药物对处于G0期细胞的杀伤作用差，这是化疗难以根治肿瘤的症结所在。CAG方案的特点在于这几种药物在细胞动力学方面的合理组成。体外研究显示，几乎所有AML细胞上均有G-CSF受体或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等受体的表达［4］，以G-CSF预激与Ara-C、Acla合用，不仅可以促使G0期AML细胞进入增殖周期，使S期细胞数量相对增加，利于Ara-C其杀伤作用；还可以促使肿瘤细胞摄取更多的Ara-CTP，从而使更多的阿糖胞苷与细胞DNA结合，增加阿糖胞苷和蒽环类药物对淋巴细胞集落生成单位的细胞毒性。Reuter等［5］在50例AML患者和8例正常的志愿者中，经G-CSF预处理，观察Ara-C在骨髓细胞内的代谢及其相应酶活性的改变，发现中、小剂量Ara-C介导的抑制DNA合成作用，在AML细胞中较正常人细胞中更明显；细胞内的Ara-CTP浓度增高，脱氧胞苷激酶和胸腺密啶激酶活性上升；3H-Ara-C进入DNA明显增多而影响DNA的合成，从而增加Ara-C抗白血病细胞的作用。Ara为蒽环类制剂，是细胞周期非特异性药物，同Ara-C一样在低浓度时具有诱导分化作用。
笔者用CAG方案治疗13例患者骨髓增生大多在正常或增高范围，平均原幼稚细胞数达53.9％，2个疗程总CR率77％，与DA方案所报道的结果相仿，中位随访期为18.7（3～34）个月，显示了较好的长期生存。提示CAG预激方案不仅可应用于老年体弱有心脏功能损害、骨髓增生低下或复发难治的病例，应用于骨髓增生不低而且原幼稚细胞数高的初治患者一样有较好的疗效。而高龄、染色体异常、LDH升高对预后的影响也符合以往的治疗经验。所以，CAG方案同DA方案一样可以作为一线化疗方案使用，而且化疗相关毒副反应较轻，临床上有一定推广价值。但是对于那些外周血白细胞极度增高、骨髓增生极度活跃的初治病例是否适用该方案尚有待今后进一步深入探讨。
【参考文献】
1 张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准,第2版.北京：科学出版社，1998,214-215.
2 Buechner T,Hiddemann W.Treatment strategies in a-cute myeloid leukemia(AML):a first line chemothera-py.Blut,1990,60-67.
3 Yamada K， Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously trea-ted acute myelogenous leukemia: a pilot study. Leuke-mia, 1995,9:10-14.
4 Park L S,Waldron PE,Friend D,et al.Interleukin-3,GM-CSF and G-CSF receptor expression on cell lines and primary leukemia cells: receptor heterogeneity and relationship to growth factor responsiveness.Blood,1989,74:56-65.
5 Rerter C,Schleyer E,Rolf C,et al. Differential effect of GM-CSF pretreatment on intracellular Ara-C metabo-lism in normal bone marrow mononuclear cells vs acute myeloid leukemia(AML) blasts.Leukemia,1997,11:561-571.
作者单位：255100 山东淄博，淄博市淄川区医院