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【关键词】 肝肾综合征 研究 进展
自1863年Austin Flint首先报道晚期肝硬化患者可出现少尿等肾功能衰竭的表现后，1924年Heyd首次将肝功能不全患者在胆道梗阻手术后发生的急性肾功能衰竭称为“肝肾综合征”（hepatorenal syndrone）到1987年意大利的Sassari召开的一次肝肾综合征国际会议上才订出了诊断标准，并且对HRS的概念内涵取得了较统一的认识，1996年国际腹水研究小组推荐了关于HRS的新定义［1］，即“慢性肝病患者出现进展性肝功能衰竭和门脉高压时，以肾功能损伤，肾血流灌注减少和内源性血管活性系统异常为特征的一种综合征”。肝肾综合征是慢性肝病、晚期肝硬化门脉高压患者常见的并发症，约占10%左右。它的特点是肾脏缺乏形态异常，肾小管功能正常，肾功能损害是功能性、潜在可恢复。其并非代表肝硬化患者的终末期，也并非提示肝功能衰竭程度的加重［2］，故应对HRS发病原因、发病机制与诊断、治疗进行重新评价。
1 HRS的病因学
1.1 HRS的机制 通过多年临床研究，发现并证实HRS形成原因及发病机制主要为肝硬化腹水患者限钠、利尿治疗，血浆钠及渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，导致有效血循环量及肾血流灌注减少有关。
1.2 HRS的病理生理 HRS病理生理为肾脏血管收缩及体循环血流动力和内源性血管活性系统的改变，原因可能为继发于内脏血管扩张所致的动脉极度充盈，而造成血管密度高的肾脏及其他非内脏血管收缩。肝硬化患者内脏血管舒张的原因，为门脉高压和一氧化氮(NO)升高所致，NO作为血管扩张剂，被认为是肝硬化高动力循环最重要的因素，肝硬化NO升高的机制为内脏血流对血管的剪切应激(shear stress)激活内源性NO合成，肝外NO增加。肝硬化患者肾脏血液循环的调节依赖于血管收缩因素和舒张因素的相互作用，当缩血管因素超过舒张因素时，肾血管收缩，肾小球滤过率下降，发生HRS。
1.3 HRS的诱因 凡是能导致血浆钠及渗透压下降的治疗方法及因素均是诱发HRS基础，如限钠、使用利尿剂、导泻、排放腹水，肝衰竭忽视钠的补充等。一些Ⅰ型HRS患者可无明显诱因自发出现，而多数为自发性腹膜炎(SBP)所诱发，另外，感染、酒精性肝炎，大量放腹水未用白蛋白扩容和大手术也可造成Ⅰ型HRS。稀释性低钠血症(血清钠<130mmol/L),平均动脉压低于80mmHg,发生HRS可能性很大，而胆红素、白蛋白、凝血酶原时间或Child-Pugh分级与HRS发生无关。研究发现［3］，HRS的加重因素包括感染占48%，胃肠出血33%，过度腹腔穿刺放液27%，而药物诱导在非HRS更常见。
2 HRS的临床特点
2.1 HRS的临床表现 HRS的临床表现以低钠、低渗透压症状为主要特征，如明显乏力、不思饮食、嗜睡、表情淡 漠、血压下降、利尿剂无反应等。多同时存在低渗性脑病及低氯性碱中毒，并非肝性脑病，应注意鉴别。
2.2 HRS的分期、分型 关于HRS分期与分型，1983年Paper提出HRS分期（氮质血症前期、氮质血症期、氮质血症晚期、终末期）。有的学者将HRS分为四型（周围循环衰竭型、电解质紊乱型、菌血症型、类肾炎型）。根据HRS发病机制及临床特点对HRS分型提出修订意见，HRS分为两型：HRS Ⅰ型通常发生在肝硬化末期，为快速进行性肾功能衰竭，血清肌酐升高最初2倍以上达>230μmol/L；24h内肌酐清除率下降50%，2周内达到<20ml/min。预后差，平均生存时间15天左右。HRS Ⅱ型发生于难治性腹水患者，特点是中度、稳定的肾功能损害，血肌酐<176.8μmol/L。
3 HRS的诊断及鉴别
符合国际腹水俱乐部制定的HRS定义［4］：（1）低肾小球滤过率，血清肌酐>132μmol/L或肌酐清除率<40ml/min；（2）无休克及正发生的细菌感染，体液丢失或肾毒性药物的应用；（3）经扩张血浆容量和口服利尿剂后无肾功能持续性改善；（4）尿蛋白<500mg/d,超声显示无肾实质疾患和肾小管阻塞。同时要除外非功能性肾衰，因肝硬化也可发生非HRS的急性肾衰，主要是肾前性肾衰和急性肾小管坏死，肾前性肾衰的病因主要是真性低血容量（包括出血、胃肠和肾脏体液丢失）和败血症，恢复肾脏灌注后，肾前性肾衰很快恢复，治疗主要针对低灌注的原因。急性肾小管坏死主要是因肾小管缺血所致。多数HRS患者，尿钠<10mmol/L,尿渗透压大于血浆渗透压，而有些患者尿钠高，尿渗透压低，急性肾小管坏死也可出现尿钠低渗透压高，由于这些原因，尿指标不被认为是HRS的诊断标准［5］。
4 HRS的治疗
目前临床治疗中，改善肾脏功能、延长生存期是HRS治疗的重点。
4.1 合适的液体输入 Han MK等［6］认为尽管HRS周围循环潴留过多，但有效的动脉血容量不足几乎是不变的。严格限制钠的摄入，也可引起HRS发生［7］。所以，要注意液体和钠的补充。多巴胺、呋塞米和血液滤过对液体超负荷是有帮助的，但对肾功能无作用。
4.2 缩血管药物的应用 缩血管药物的应用原理就是HRS的发生是因为内脏血管扩张，动脉有效循环血量不足，肾动脉分流量下降。血管收缩与血浆扩张剂合用可恢复HRS下系统性血管阻力的崩溃(collapse of systemmic vascular resistences，SVRs),通过诱导内脏血管收缩，改善肾灌注，增加肾小球滤过率。
4.2.1 血管加压素类似物 特利加压素(terlipressinn)经许多临床治疗发现作用明显，Richhard Moreau等［8］用特利加压素3mg/d,平均11天，HRS患者60%～70%肾功能改善。长期应用耐受性好，更有效，但治疗过程中可出现一过性痉挛性腹痛和心律失常。研究证明［9］，特利加压素对HRS的肾功能，系统血流动力，临床后果均有效。但对药物无反应者，肾功能持续恶化。通过研究发现，血管加压素类似物与白蛋白合用比单独用更好，可明显降低血清肌酐，升高血压，抑制血管紧张素系统，合用组完全反应率远大于未用白蛋白组，有完全反映可提高生存率。目前鸟氨酸加压素(ornopression)因其引起的缺血并发症较多而渐少用。
4.2.2 α-肾上腺素能激动剂 去甲肾上腺（NA）是儿茶酚氨类药物，收缩动脉和静脉，对心脏作用有限，常用来治疗血管源性休克，这种药理作用提示可对抗 HRS的SVAs。Christophe Duvoux等［4］临床用NA与白蛋白和呋塞米治疗Ⅰ型HRS,NA初始剂量为0.5mg/h持续静脉滴注，直到平均动脉压(MAP)升高至少10mmHg，或4h内尿量增加200ml，若其中一个指标未达到，NA可每4h增加0.5mg/h，直到最大剂量3mg/h，用至HRS恢复或至15天，而后3天内逐渐停药。用NA期间和之前用白蛋白和呋塞米维持中心静脉压（CVP）在4～10mmHg，结果HRS恢复的平均时间为7天，83％（10/12）恢复。另一α-肾上腺素能激动剂米多君（midodrine）与奥曲肽（内源性血管舒张因子释放抑制剂）和白蛋白合用也可明显改善Ⅰ型HRS的肾功能。
4.3 血管扩张剂 多巴胺用小剂量3～5μg/（kg·min）,可扩张肾血管，增加肾血管有效灌注，提高肾小球滤过率和尿钠排泄，但单独应用或与白蛋白合用对肾功能无改善时，与缩血管药物合用，可明显改善肾功能。
4.4 分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recycling system，MARS） MARS是一种用含有白蛋白的透析液的透析方法，通过活性炭和离子交换柱进行循环和灌注，Mitzner等［10］一项前瞻对照实验了解MARS组患者每6～8h进行5.2±3.6（1～10）次治疗，血肌酐、胆红素明显下降，血清钠和凝血酶原活动度明显上升（P≤0.01），对照组用常规方法，未用血管加压素类似物等治疗，7天死亡率100％，而MARS组为62.5％，30天为75％（P≤0.01），MARS的主要优点为可除去白蛋白结合物，有助于Ⅰ型HRS的治疗。
4.5 经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intraheptic portosystemmic shunt，TIPS） TIPS用于难治性腹水治疗是有效的，但用于HRS报道很少。有文献报告［11］通过TIPS是通过降低门脉压，改善内脏血管扩张，减少血管收缩系统活性而对肾功能起改善作用，但治疗结果是不同的，多数患者几周后肾功能改善，有些1个月亦无改善，甚至有些TIPS术后短期内肾功能恶化，Shunt组1年的生存率为48％，非Shunt组为39％。
4.6 肝移植 HRS最有效的治疗是肝移植，不但解决了肝硬化问题，而且对HRS的作用是永久的，但是费用昂贵及肝源有限，限制了它的应用。原位肝移植(othotopic liver transplantation，OLT)是目前治疗HRS最有效的方法，远期效果良好，3年生存率60％左右［12］。Koo M 等［13］研究OLT前后肾功能、平均动脉压、肾小球滤过率、自由水清除率、血清钠水平；发现血肌酐、血浆血管活性因子明显降低，然而，肾小球滤过率、血浆内皮素及肾素活性在多数患者仍保持上升，即OLT可改善HRS的肾功能，然而多数患者肾功能仍异常。肝移植术后近期内也可出现肾功能损害加重，需血液透析；5%的甚至发展到末期肾衰，需长期血液透析。因用免疫抑制剂可加重肾功能损害，所以有人建议术后48～72h肾功能改善后再用。
5 HRS的展望
传统治疗方法并没有对低钠、低渗现象给予纠正，是导致病死率居高不下的原因，造成这种现象的主要原因是片面强调肝硬化腹水患者钠潴留亢进，实际这是一种低钠性保护反映，如果低钠、低渗不纠正，这种保护性反应将失去作用，体内环境发生严重损害，使患者失去存活机会［14］。系统性血管加压素的应用，生物人工肝支持系统，及肝移植为HRS的治疗提高了很好的前景，也有研究［15］发现白三烯（leukotriene，LT）与HRS有关目前已有可干预LT的合成和与受体结合的药物，因此抗白三烯治疗是可能的，这种治疗方法也可能成为预防和治疗HRS的非常有前景的方法。
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14 刘建军，智红，吴晓英，等.肝硬化并发肝肾综合征及低渗性脑病与限钠治疗关系的研究.世界华人消化杂志，2003，11（5）：671-673.
15 Capella GL.Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome.Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acid,2003,68.
(编辑：齐 永)
作者单位：210015 江苏南京，第二军医大学长征医院南京分院肝病中心