口服霍乱疫苗的应用进展

【摘要】  目的 对国际国内口服霍乱疫苗的应用进展进行综述，达到更好一应用于临床实践。方法 对灭活全菌体霍乱疫苗(WC疫苗) 、灭活全菌体加B亚单位霍乱疫苗(WC/rBS疫苗)和减毒霍乱活菌苗(CVDl03-HgR减毒活疫苗)的实际应用情况进行全面分析归纳。 结果 rBS-WC有信服的保护作用，而CVD103-HgR减毒口服活菌苗则适合急需迅速获得保护者。结论 由于活的霍乱疫苗涉及可能发生毒性基因水平的基因转移，具有较高的潜在毒副作用发生率。应根据不同的情况，考虑选择不同的口服疫苗。

【关键词】  口服霍乱疫苗；WC疫苗；WC/rBS疫苗；CVDl03-HgR减毒活疫苗

霍乱是由霍乱弧菌所致的烈性肠道传染病，临床上以剧烈无痛性泻吐、米泔水样大便、严重脱水、肌肉痛性痉挛及周围循环衰竭等为特征。新中国成立后我国已消灭本病，近期国内局部地区时有疫情发生，因此必须提高警惕，认真做好防治工作。

    20世纪60年代，国际上曾研制出多种肠道外霍乱疫苗，但由于不良反应重，保护力仅在50%以内，保护期短，WHO生物标准化专家委员会决定于  1999年起停止使用。口服疫苗能诱导肠道产生抗体，而肠道又是抗击霍乱的前线。不仅如此，口服疫苗还能降低医疗成本，避免不必要的医疗伤害，因此，近年来口服霍乱疫苗取得了较大发展。本文对口服霍乱疫苗的应用进展做一综述。

    目前可获得的口服霍乱疫苗主要有：灭活全菌体霍乱疫苗(WC疫苗) 、灭活全菌体加B亚单位霍乱疫苗(WC/rBs疫苗)和减毒霍乱活菌苗(CVDl03-HgR减毒活疫苗)。

    灭活全细胞菌苗(WC)最初是针对O1群霍乱的，在越南的现场试验中取得了不错的保护效果［1］，各年龄组8个月后的有效率为66%，但只在越南和印度尼西亚等少数国家生产。随后，根据WHO腹泻病疫苗筹划指导委员会的建议，研制成第2代灭活的全细胞二价菌苗，这种菌苗由O1群和O139霍乱弧菌全细胞构成，其中包含了5×1010cfu福尔马林灭活的O139。在Hanoi的研究是口服2剂，每剂1. 5ml ,间隔2周，但是免疫效果不理想［2］。

    霍乱毒素B亚单位-灭活霍乱弧菌全菌体疫苗（BS-WC）在WC疫苗基础上增加了霍乱毒素B亚单位(BS)。BS是优于霍乱类毒素但稍次于霍乱毒素的良好免疫原。用BS和灭活霍乱弧菌全菌      体疫苗(WC)构成的组合疫苗( BS- WC)于1985～1989年在孟加拉霍乱流行区进行了现场试验。63498人接种疫苗后最初6个月的免疫保护率为85%, 3年后降至51%，证明BS- WC疫苗对霍乱有良好的保护作用。在预防O1群霍乱方面，这种由重组的霍乱毒素B亚单位和灭活的O1群霍乱全细胞组成的口服疫苗，己经取得了不错的效果，因此，世界卫生组织对这种疫苗给予推荐。在上世纪90年代，该疫苗已在瑞典批准注册生产［3］。国内军事医学科学院刘传暄等［4］与兰州生物所用重组B亚单位和灭活的O139全菌体重新构建的O139灭活菌苗，动物免疫试验显示出良好的效果.

    在BS-WC疫苗进入人体试验证明其具有良好的安全性、免疫原性和较高保护率的基础上，口服霍乱疫苗的研制工作又向更深层次推进一步，即采用重组BS(rBS)代替天然霍乱BS，构建了rBS- WC霍乱日服菌苗［5］。中国军事医学科学院生物工程研究所马清钧等研究员［6］，研制出了国家一类新药rBS-WC口服霍乱疫苗，在经过动物及志愿者实验证明安全、有效，毒副作用发生率低。这种疫苗可产生抗菌和抗毒的协同免疫，经口服后还可产生肠道局部与全身的免疫作用。这是我国科学家自主研制的口服霍乱疫苗，成为世界卫生组织正式推荐的口服霍乱疫苗之一，并在上海上市。

    口服减毒霍乱活菌苗（CVD103-HgR减毒活菌苗），即由活的基因修饰的O1群霍乱弧菌减毒株(CVD103- HgR)组成。经许多国家的安慰剂对照试验显示，单剂CVD103- HgR是安全并有效的。该疫苗已在南美、东欧等多个国家上市［7］。

    日本科学家［8］用遗传修饰稻米作物创建了一种可吃的疫苗。研究者将稻米作物工程化而制成含有无害霍乱毒素片段的谷物，小鼠食用6剂这种以粉末状非烹调形式与水混合的谷物，其他小鼠食用常规米粉。食用疫苗的小鼠随后口服全能霍乱毒素制剂者，抗击了霍乱毒素；而食用常规米粉的小鼠则发生严重腹泻。能否在人体取得类似的效果，有待进一步研究。

    以上霍乱口服疫苗中，rBS-WC有信服的保护作用，然而它需要间隔1周接种2剂，第2剂接种后1周才能产生效果，而CVD103-HgR减毒口服活菌苗则在接种1剂后7天就可产生保护作用，适合急需迅速获得保护者，但由于活的霍乱疫苗涉及可能发生毒性基因水平的基因转移，具有较高的潜在毒副作用发生率。在地震、洪涝等重大自然灾害后，霍乱的爆发会引起社会的恐慌，如果发生在部队，会极大地削弱部队的战斗力。因此作为一名临床军医，应确保做好准备，根据不同的情况，考虑选择不同的口服疫苗。 

【参考文献】
  1 Trach DD，Clemens JD, Ke NT, et al. Field tial of a locally produced,killed,oral cholera vaccine in Viet Nam. Lancet，1997, 349(9047):231-235.

2 Trinka S Coster, Kevin P Killen, Matthew K Waldor, et al. Safety,immunogenicity, and efficacy of live attenuated vibrio cholerae O139 vaccine prototype. Lancet，1995, 345(8955):949-952.

3 康玉梅，张洪赞.口服霍乱疫苗研究现状.中国国境卫生检疫杂志，2005，28（7）：91-92.

4 刘传暄，张艳红，马清钧.rBS-WC(O139)霍乱疫苗的小鼠免疫试验.军事医学科学院院刊，1997,21(3):172.

5 陈清，俞守义，王雅贤，等.冻干口服霍乱rBS-WC菌苗安全性及免疫原性的人群试验.中华预防医学杂志，1996,30(6):330-333.

6 刘传暄，马清钧，张艳红，等.预防O139霍乱B亚单位/全菌体口服疫苗的研究.中国生物制品学杂志，2002,15(2):101-104.

7 陈亢川.口服霍乱疫苗的研究与使用动态.海峡预防医学杂志，2003，9（4）：26-27.

8 Arakawa T,Chong DKX, Langridge WHR .Efficacy of a food plant-based oral cholera toxin B subunit vaccine.Nature Biotech,1998,16:292-297.

作者单位：云南腾冲，腾冲县猴桥镇胆扎边防工作站