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【摘要】 目的 根据乙肝表面抗原（HBsAg）滴度不同，注射不同剂量的乙肝免疫球蛋白（HBIG）,以降低高滴度HBsAg孕妇的宫内感染率的研究。方法 选取2004年12月—2007年12月在本院系统产检分娩的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的孕妇及其分娩的新生儿共385例为研究对象。孕妇于孕28周前抽取静脉血查HBsAg滴度、HBeAg及HBV-DNA，观察组170例孕妇于孕28周、32周、36周分别注射HBIG 400IU，对照组215例同期注射HBIG 200IU。两组患者产后即时抽取胎儿脐血，查乙肝两对半及HBV-DNA，若HBsAg（+）和（或）HBeAg（+）或HBV-DNA（+），确定为胎儿宫内感染。 结果 单纯低滴度HBsAg患者胎儿宫内感染率为11%，10%，差异无 显著性；单纯高滴度HBsAg患者胎儿宫内感染率为9%，18%，差异有显著性；低滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染率为13%，13%，差异无显著性；高滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染率为15%，21%，差异有显著性。 结论 对HBsAg滴度较高的孕妇，尤其是合并HBeAg阳性或（和）抗HBc阳性的孕妇，注射较大安全剂量的HBIG以阻断胎儿宫内感染率是可行的。
【关键词】 乙型肝炎病毒；乙肝免疫球蛋白；宫内感染
According to the titer of HBsAg injection of different doses of HBIG reduced intrauterine infection study.
WANG Hong,GUO Xiao-ling,LIANG Shao-lian, et al. Maternal and Child Health Hospital, Foshan 528000,China
【Abstract】 Objective According to the titer of HBsAg, injection of different doses of HBIG, in order to reduce the high titer HBsAg intrauterine infection of pregnant women’s studies.Methods Select from December 2004 to December 2007, seized the delivery of HBsAg-positive pregnant women and their newborn’s birth to a total of 385 cases for the study. Before 28 weeks pregnant ,Pregnant women search titer HBsAg, HBeAg and HBV-DNA, Observer Group 170 cases of pregnant women at 28 weeks pregnant, 32 weeks and 36 weeks were injected HBIG 400IU, in the control group 215 cases of injection HBIG 200IU. Two groups of patients with post-natal fetal cord blood taken from real-time, Richard HBsAg 、HBeAg and HBV-DNA, if HBsAg (+) and / or HBeAg (+) or HBV-DNA (+), identified as intrauterine infection; Results HBsAg simple low titer in patients with intrauterine infection rate was 11%, 10%, no significant difference; high-alone patients titers HBsAg intrauterine infection rate was 9 percent, 18 percent, a significant difference; low titer HBsAg (+) Merger HBeAg (+) and / or HBV-DNA (+) patients, intrauterine infection rate was 13%, 13%, no significant difference; high-titer HBsAg (+) merger HBeAg (+) or / And HBV-DNA (+) patients, intrauterine infection rate was 15 percent, 21 percent, a significant difference.Conclusions HBsAg high titer of pregnant women, in particular the merger of HBeAg-positive and / or anti-HBc-positive pregnant women, injecting large doses of HBIG security to block the intrauterine infection rate is feasible.
【Key words】 hepatitis B virus(HBV)；HBV immunoglobulin；intrauterine infection
乙型肝炎是一种严重危害人类健康的世界性传染病，据世界卫生组织（WHO）统计，当前全世界乙型肝炎病毒（HBV）感染者约20亿，其中3.5亿为HBV慢性携带者，我国乙肝表面抗原（HBsAg）携带率平均为10%，人群中40％～50％的慢性乙肝病毒携带者主要通过母婴垂直传播。而广东地区更是乙肝高发区。我院开展了根据乙肝表面抗原（HBsAg）滴度不同注射不同剂量的乙肝免疫球蛋白（HBIG）以降低高滴度HBsAg孕妇的宫内感染率的研究，现总结报道如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选取2004年12月—2007年12月在本院系统产检分娩的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的孕妇及其分娩的新生儿共385例为研究对象。随机抽取同意孕期注射HBIG 400IU者170例为观察组，孕期注射HBIG 200IU者215例为对照组。两组分娩孕周均为孕37～41周之间，两组孕产妇的年龄、孕产次、妊娠并发症差别均无显著性（P＞0.05）。
1.2 研究方法 首先根据本院检验科近3年来的检验资料，找出HBsAg阳性者的浓度值，算出浓度的中位数（M），规定低滴度HBsAg患者滴度值＜M，高滴度HBsAg患者滴度值≥M；而每年到我院产前检查的孕妇均常规查HBsAg，阳性者进一步行乙肝两对半测定HBsAg滴度，并了解是否HBeAg（+），以及行HBV-DNA检查。
观察组按单纯低滴度HBsAg患者，单纯高滴度HBsAg患者，低滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者，高滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者，分a、c、e、j 4个小组，于孕28周、32周、36周分别注射HBIG 400IU，共170例孕妇；对照组同孕周注射HBIG 200IU，同样分b、d、f、h 4个小组，共215例孕妇。两组患者产后即时抽取胎儿脐血，查乙肝两对半及HBV-DNA，若HBsAg（+）和（或）HBeAg（+）或HBV-DNA（+），确定为胎儿宫内感染。
1.3 统计学处理 根据4个小组感染率，将a与b小组，c与d小组，e与f小组,g与h小组分别对照分析，计数资料采用卡方检验。确定宫内感染率是否差异有显著性，得出结论。
2 结果
2.1 单纯低滴度HBsAg患者胎儿宫内感染情况 单纯低滴度HBsAg患者胎儿宫内感染率为10.00%，10.90%，差异无显著性（P>0.05），见表1。表1 单纯低滴度HBsAg患者胎儿宫内感染情况
2.2 单纯高滴度HBsAg患者胎儿宫内感染情况 单纯高滴度HBsAg患者胎儿宫内感染率为16.36%，11.11%，差异有显著性（P＜0.05），见表2。表2 单纯高滴度HBsAg患者胎儿宫内感染情况
2.3 低滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染情况 低滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染率为20.83%，19.44%，差异无显著性（P>0.05），见表3。表3 低滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染情况
2.4 高滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染情况 高滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染率为28.95%，20.03%，差异有显著性（P＜0.05），见表4。表4 高滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和） HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染情况
3 讨论
乙型肝炎病毒可垂直传播感染新生儿，其传播途径有宫内感染、产道感染、母乳感染、羊水感染、产妇唾液感染5条途径，宫内感染主要是子宫内经胎盘传播，是母婴传播中的重要途径［1］。资料显示, 乙型肝炎宫内感染强弱与孕妇HBsAg浓度有关: 浓度越低，感染力越弱；浓度越高，越易感染［2］。我国观察HBsAg滴定度≤1:28婴儿阳性率45.5%，≥1:256则为70%，认为高滴定度即使在微量血液交流中足以有充足量的HBsAg传播［3］。据文献报道，宫内感染的发生与HBeAg有关，贾青青等［4］对HBsAg阳性的孕妇于孕28周检测HBeAg及HBV-DNA，发现HBeAg阳性孕妇中HBV-DNA阳性率明显高于HBeAg阴性孕妇。Sharma等［5］报道单纯HBsAg阳性的孕妇胎儿受感染率约50%～60％，合并HBeAg阳性和抗HBc阳性孕妇宫内感染率可达88%～90％［6］。李小毛等［7］研究指出，定量检测母血中的HBV-DNA可准确反映孕妇传染性的强弱，宫内感染随孕妇血清HBV-DNA含量增加而增高，当母血HBV-DNA在108Copy/ml 以上时，即使使用HBIG仍有可能高达40%的宫内感染率。所以,可对携带乙肝病毒的孕妇了解其浓度, 浓度越高，宫内感染机会越大；同时HBsAg阳性和（或）HBV-DNA阳性，孕妇发生宫内感染机会也增加。
通过研究，多数学者认为于孕中晚期应用HBIG可有效阻断HBV宫内感染［8］，通过对感染HBV的孕妇肌注乙肝免疫球蛋白(HBIG)，可阻断HBV宫内传播,已得到证实［9］。HBIG是乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价免疫球蛋白制剂，属被动抗体，其中抗HBs抗体与HBsAg结合，激活补体系统，增强体液免疫，同时清除乙型肝炎病毒（HBV）降低母血中的病毒含量，以减少正常细胞感染及病毒复制。妊娠20周后胎盘具有主动输送抗体的功能,孕妇注射HBIG，HBsAb可通过胎盘到达胎儿体内，使其获得被动免疫，预防HBV感染。孕晚期又是HBV宫内感染机会最多的时期,故此时注射HBIG可减低感染率。
资料证实, HBIG每次注射200～400IU是安全剂量，一般不会出现不良反应，少数人有红肿、疼痛感，无须特殊处理，可自行恢复。目前通常的阻断方法是采用乙肝免疫球蛋白(HBIG),从28周开始,连续3个月,每月肌注HBIG 200IU。 对浓度低、感染性弱的孕妇，低剂量的HBIG（200IU）效果比较理想，可以减少60%～80％胎儿宫内感染率［10］;本研究中，单纯低滴度HBsAg患者胎儿宫内感染率为10.00%，10.90%，差异无显著性；低滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染率为20.83%，19.44%，差异无显著性；对滴度低的孕妇，建议采用常规低剂量HBIG进行阻断，减少不良反应的可能；单纯高滴度HBsAg患者胎儿宫内感染率为16.36%，11.11%，差异有显著性；高滴度HBsAg（+）合并HBeAg（+）或（和）HBV-DNA（+）患者胎儿宫内感染率为28.95%，20.03%，差异有显著性；说明HBsAg滴度较高的孕妇，尤其是合并HBeAg阳性或（和）抗HBc阳性的孕妇，大剂量HBIG更能有效清除乙型肝炎病毒（HBV），降低母血中的病毒含量，以减少正常细胞感染及病毒复制，从而达到降低阻断胎儿宫内感染率。因此，HBsAg滴度较高的孕妇，尤其是合并HBeAg阳性或（和）抗HBc阳性的孕妇，注射较大安全剂量的HBIG以阻断胎儿宫内感染率是可行的。
通过研究，尽管于孕中晚期应用HBIG阻断HBV宫内感染，但其阻断率仍没有达到100%，仍有10%～20%的阻断失败率，与相关资料一致［11］。可能与以下几点有关：（1）HBeAg感染及HBsAg高滴度、HBV-DNA高浓度，由此说明HBV传染性强，母婴传播与母血清高病毒血症相关，现有的HBIG接种剂量尚未能完全中和孕妇血中的HBV抗原。HBIG对HBeAg无明显影响，可能与其存在于Dane颗粒之外，还有游离的HBeAg和IgG-HBeAg两种形式存在，HBIG无法与之结合而清除有关。（2）HBV基因变异。（3）宫内感染免疫耐受。（4）基因传播。（5）“肝外库”激活学说［2,11］。
【参考文献】
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9 乐杰.妇产科学,第6版.北京:人民卫生出版社，2004,154.
10 陈敏, 朱坤仪, 宋华，等. 乙肝病毒携带孕妇被动免疫阻断母婴传播的研究. 中国优生与遗传杂志，2003，11（3）：65，79.
11 张振洪. 我国乙肝病毒垂直传播及其预防的研究现状. 中国优生与遗传杂志，2001，9（6）：1.
作者单位：广东佛山，佛山市妇幼保健院