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【摘要】 目的研究长期服用抗凝药阿司匹林对颅内微出血的影响。方法回顾性研究长期服用阿司匹林(> 1年)的100例(试验组)和没有服用任何抗凝药的100例(对照组)病例。通过T1加权、T2加权、弥散加权成像(DWI)、T2液体衰减反转恢复序列(FLAIR)和梯度成像(T2*)的核磁共振成像分析确认颅内微出血灶，应用分析软件分析年龄、性别、糖尿病、高血压、脑出血服用阿司匹林的时间长短等因素对颅内微出血的影响。结果阿司匹林组颅内微出血的发生率明显高于对照组(43/100 vs 18/100，OR 3.437,P=0.000)，而年龄、糖尿病、高血压、脑出血和服用阿司匹林的时间长短等因素与颅内微出血发生率的相关性为P<0.05。结论长期服用阿司匹林明显促进颅内微出血的发生(OR 3.437,P=0.000)，而颅内微出血与年龄、糖尿病、高血压、脑出血和服用阿司匹林的时间长短等因素密切相关(P<0.05)。
【关键词】 阿司匹林;颅内微出血;相关性;核磁共振
为了预防二次缺血性中风或缺血性心血管疾病的发生，抗凝药物特别是阿司匹林在我国各级医院的应用都比较广泛。长期服用阿司匹林对应预防以上疾病固然重要，但由此引发的脑出血的发生率也越来越受到临床医生们的重视[1，2]。因此对长期服用抗凝药物的患者来说，能尽早发现其引发的危险因素，特别是致命的脑出血就显得极其重要。一般认为颅内微出血是极其具有出血倾向的微血管病变，随着磁共振成像T2加权梯度回波成像技术的开展和普及而被发现和重视[3~5]。颅内微出血在核磁共振的梯度回波成像上表现为均匀一致的、直径在2～5mm之间的卵圆形低信号区，周围无水肿。颅内微出血几乎无临床症状，在成像序列上信号的减弱一般认为是由于含铁血黄素沉积造成的，血细胞的分解产物导致局部磁场不均匀致信号丢失。当排除了血管间隙、软脑膜的含铁血黄素沉积或者不伴有出血的皮层下的钙化灶，即可确诊为颅内微出血病灶[5]，流行病学研究发现有大约60%的颅内微出血可以发展为脑出血[6]。长期服用阿司匹林到底能不能诱发颅内微出血，一直存在争议。本文的回顾性研究证实，颅内微出血与长期服用阿司匹林有关。
1资料与方法
1.1一般资料回顾性研究本科室从2001—2009年收治的因脑血管和心血管缺血性疾病住院的492例病例，选择长期服用阿司匹林(> 1年)的100例患者作为试验组，考虑到年龄、性别、糖尿病、高血压等因素对颅内微出血的影响，选择没有服用任何抗凝药、以上各因素与试验组相匹配的100例患者设为对照组。以上病例都通过常规T1加权、T2加权和扩散加权的核磁共振成像分析，确认颅内微出血灶，应用分析软件分析年龄、性别、糖尿病、高血压、脑出血、脑淀粉样变性和服用阿司匹林的时间长短等因素对颅内微出血的影响。
1.2核磁共振检查方法使用Siemens 3.0 T超导型MR仪，患者经系列常规T1加权液体衰减反转恢复序列成像、螺旋桨式快速自旋回波成像、弥散加权成像和增强T2*加权ESWAN序列扫描，能发现更多的微出血病灶[5，7，8]。
1.3颅内微出血的判断标准颅内微出血一般认为在GE序列上的表现为均匀一致直径2～5mm的卵圆形低信号区，周围无水肿出现。颅内微出血的好发部位主要为皮层、皮层下白质、丘脑、基底节、脑干和小脑等部位，是由于基底节区或皮层下微小血管的破裂而形成出血，一般无临床症状，在GRE序列上信号丢失可能是由于出血后含铁血黄素沉积造成的，血细胞的分解产物导致局部磁场不均匀导致信号丢失。当排除了血管间隙、软脑膜的含铁血黄素沉积或者不伴有出血的皮层下的钙化灶，即可确认为颅内微出血病灶[6]。诊断是由两名有经验的影像科医生在不知情的情况下对受试者的GRE 序列、SWAN 序列图像上对皮层及皮层下点灶状低信号病灶进行计数，排除小静脉伪影及排除基底节区、丘脑及脑干的灶状低信号病灶。
1.4统计方法经SPSS 13.0统计软件进行T-检验、卡方检验(或Fisher's确切概率法)和相关因素的多元逻辑回归分析，以P<0.05为差异有显著性。
2结果
为了消除其他影响因素、更准确的反映阿司匹林对颅内微出血的影响，本研究选定100 例长期服用阿司匹林患者为试验组，选定在年龄、性别、高血压、心脏病、糖尿病、吸烟史、饮酒习惯和中风病史等对微出血有影响的因素与之相匹配的100例未服用任何抗凝药物的患者作为对照组。两组的多种危险因素比较见表1，其中年龄、性别、高血压、心脏病、糖尿病、吸烟史、饮酒史、中风史和高血脂等因素由于是配对因素，所以两组比较差异无显著性(P>0.05)，但作为考察结果的颅内微出血和脑出血差异存在显著性(43vs18，OR3.437,P=0.000;28 vs 5, OR7.389,P=0.000)，表明服用阿司匹林可显著增加颅内微出血和脑出血的机会。
同时笔者进一步分析了超长期服用阿司匹林(>5年)是否对颅内微出血和脑出血有影响，危险因素分析结果见表2。颅内微出血和脑出血在超长期服用阿司匹林(>5年)和相对短期服用阿司匹林(≤5年)之间差异存在显著性[20(32%) vs 23(63%)，OR 0.311,P=0.015; 7(11%) vs 11(29%), OR 6.378,P=0.000]，表明超长期服用阿司匹林(>5年)更显著增加颅内微出血和脑出血的倾向。
相关因素的多元逻辑回归分析结果显示，性别、饮酒史、吸烟史、中风史和心脏病等因素与颅内微出血的相关性不大(P>0.05)，而高龄(>70岁)、糖尿病、高血压和高血脂等因素与颅内微出血显著相关(P<0.05)，这四种因素在服用阿司匹林的患者与颅内微出血更显著相关(OR值更大，表3)。而脑出血与颅内微出血也高度相关(P<0.05，表3)。表1阿司匹林组和对照组的多种因素的对比分析
3讨论
在我国临床实践中，为了预防心、脑血管缺血性疾病的发生，患者被要求长期服用抗凝药极为普遍，但其引发的并发症，特别是有可能引发脑出血越来越受到医生们的重视。长期服用阿司匹林可明显降低缺血性疾病的发生已是共识，但是否能引发脑出血一直存在争议[9~12]。本文回顾性研究了492例病例，选择长期服用阿司匹林(> 1年)的100例患者作为试验组，并根据年龄、性别、糖尿病、高血压等因素相匹配的、选择没有服用任何抗凝药的100例患者设为对照组，通过常规T1加权液体衰减反转恢复序列成像、螺旋桨式快速自旋回波成像、弥散加权成像和增强T2*加权ESWAN序列扫描的核磁共振成像分析确认颅内微出血病灶，结果发现长期服用阿司匹林显著增加颅内微出血的几率，而后者具有预示高度伴发脑出血倾向的危险因素。本文也证明了这一点，即颅内微出血与脑出血趋势相同。表2长时间(>5年)服用阿司匹林对 CMBs 和脑出血的影响分析
本研究通过与脑出血相关的其他因素，如年龄、性别、糖尿病、高血压等因素相匹配，消除试验组与对照组之间的这些因素的影响，为了更好地分析长期服用阿司匹林与颅内微出血的关系(表1)。颅内微出血是一种易于引发出血的脑微血管病变，有研究者甚至认为颅内微出血与脑出血有着共同的病理学基础。颅内微出血的发生机制目前尚不完全清楚，但其可以预示脑出血的高发性已被普遍接受。有研究表明，伴有颅内微出血的缺血性卒中患者继发脑出血的危险性比未检出者高出7倍[13]。本研究使用新的影像学技术即先进核磁共振仪，ESWAN序列对磁化率的变化高度敏感，更容易发现颅内微出血病灶;而回波T2W可以快速获得全面的资料，只要存在微出血病灶就能查出，有利于临床医生进行诊断。高龄、高血压、糖尿病、高脂血症等作为脑血管疾病的危险因素，可能通过小血管病变对微出血的发生产生一定影响，国内外学者所持观点不同。虽然本研究在试验设计时把年龄、性别、糖尿病、高血压等因素在组间相匹配，但也通过多元逻辑回归分析确认高龄、高血压、高血脂和糖尿病等因素与颅内微出血高度相关(表3)，与前期报道一致[14]。作为脑出血最主要的诱因之一，高血压可促使脑小血管发生纤维透明样变性和微动脉瘤等病变，进而导致微血管内的血液微量外渗，形成微出血。尽管有学者认为微出血病变与高血脂无关，但本研究却支持微出血病变与高血脂相关的结论。不难理解，高血脂和(或)糖尿病患者的微血管可能更容易发生病变。总之，颅内微出血在长期服用阿司匹林的心脑血管病患者中有较高的发生率，并有区域分布的特点;同时颅内微出血与脑出血也密切相关。如果有多发的微出血灶存在时，特别是高龄患者，并伴有患有高血压、高血脂和(或)糖尿病的患者，采用抗血小板药物治疗一定要慎重，更不要超长期服用。本研究认为长期服用阿司匹林具有明显的引发颅内微出血和脑出血倾向，对临床工作中减少出血性疾病的发生、改进患者治疗方案及对患者判断预后都有一定的意义，例如有研究就提出了替代阿司匹林的新疗法[15]。但对颅内微出血及其相关因素还需要更深入、详尽的认识，这还需要严格的双盲、对照和大样本的前瞻性研究。
【参考文献】
1Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009,373:1849-1860.
2Weber R, Diener HC, Weimar C. Prevention of cardioembolic stroke in patients with atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2010, 8(10):1405-1415.
3Liu PF, Cui YZ, Na J, et al. Cerebral microbleeds - prevalence, distribution and risk factors in northeast population without preceding large-area stroke. Chin Med J (Engl), 2010, 123(3):286-290.
4Koennecke HC. Cerebral microbleeds on MRI: prevalence, associations, and potential clinical implications. Neurology，2006,66(2):165-171.
5陈峰，陆建明. 脑微出血的MRI检查和临床应用进展. 当代医学，2010，16(9)：23-25.
6Han J, Gao P, Lin Y, et al. Three-tesla magnetic resonance imaging study of cerebral microbleeds in patients with ischemic stroke. Neurol Res, 2009，31:900-903.
7姚洪祥，马林，安宁豫，等.脑微出血的MR 新技术研究. 军医进修学院学报， 2010，31(8):745-747.
8张在强，牛松涛，翦凡，等.可逆性后部白质脑病综合症的临床和影像学分析. Chin J Stroke, 2009, 4(2)：108-112.
9Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, et al. Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrhage: a systematic review of published and unpublished studies. Stroke, 2010, 41(6):1222-1228.
10Gregoire SM, Juger HR, Yousry TA, et al. Brain microbleeds as a potential risk factor for antiplatelet-related intracerebral haemorrhage: hospital-based, case-control study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010，81(6):679-684.
11Nishikawa T, Ueba T, Kajiwara M, et al. Cerebral microbleeds in patients with intracerebral hemorrhage are associated with previous cerebrovascular diseases and white matter hyperintensity, but not with regular use of antiplatelet agents. Neurol Med Chir (Tokyo), 2009, 49(8):333-338.
12Ueno H, Naka H, Ohshita T, et al. Association between cerebral microbleeds on T2*-weighted MR images and recurrent hemorrhagic stroke in patients treated with warfarin following ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol, 2008, 29(8):1483-1486.
13Nighoghossian N, Hermier M, Adeleine P, et al. Old microbleeds are a potential risk factor for cerebral bleeding after ischemic stroke: a gradient-echo T2*-weighted brain MRI study. Stroke, 2002, 33(3):735-742.
14桂雅星，黄鉴政.脑微出血与脑卒中. 中华神经医学杂志,2005，4(12)：1245-1248.
15Huang Y, Cheng Y, Wu J, et al. Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study. Lancet Neurol, 2008, 7(6):494-499.