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【摘要】 目的比较氟哌啶醇与利培酮治疗老年骨科患者手术后谵妄的临床疗效。方法从107例老年骨科术后谵妄患者中挑选56例病人，按年龄、性别、病种和手术方式配对接受氟哌啶醇或利培酮 7天治疗。谵妄的严重程度通过使用谵妄评定量表(Delirium Rating Scale score，DRS)评估。结果两组病例在研究期间评分均显著下降。但是，两组之间DRS评分差异无显著性(P>0.05)。利培酮组中的峰值响应时间比氟哌啶醇组快 (P<0.05)。氟哌啶醇组有3例患者出现锥体外系反应,表现为静坐不能，2例出现QT间期超过500ms，1例出现室性心动过速。 利培酮组中没有病人报告副作用。结论氟哌啶醇与利培酮治疗谵妄效果没有显著差异。利培酮比氟哌啶醇更安全而后者似乎有更短的峰值响应时间。
【关键词】 谵妄; 老年人;氟哌啶醇;利培酮
【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical efficacy of haloperidol and risperidone for the treatment of postoperative delirium in orthopeadic ward.MethodFifty-six patients recruited from one hundred and seven postoperative delirious senile patients were paired by age, sex，different disease entities and operation methods and assigned to receive a flexible-dose regimen of haloperidol or risperidone over 7 days, to conduct a matched case-control study. The severity of delirium was assessed by using Delirium Rating Scale score(DRS).ResultsScores for each group decreased significantly over the study period. However, no significant differences in mean DRS between groups were found(P>0.05). Peak response time in risperidone group was quicker than it in haloperidol group(P<0.05). Haloperidol group had 3 patients experienced extrapyramidal reactions, manifested as akathisia, 2 cases whose QT interval increased to 500 milliseconds, 1 cases appeared ventricular tachycardia. No patients in risperidone group reported clinically significant side effects.ConclusionsNo significant difference in the efficacy between haloperidol and risperidone in the treatment of delirium was found. Risperidone is safer than haloperidol while the latter seems has a shorter peak response time.
【Key words】delirium; older; haloperidol; risperidone
谵妄(delirium)是以急性起病，病情波动为特征，表现为患者的意识、注意力、知觉、感觉障碍的急性神经精神综合征。在住院的老年患者中，谵妄非常普遍，发生率可高达10%~40%[1]，而老年人手术后谵妄的发生率是15%~53%[2]。谵妄常导致患者并发症发生率和死亡率上升，住院天数延长，认知功能减退[3，4]，甚至有报道罹患谵妄6个月内的老年患者近1/4会死亡[5]。
临床上，氟哌啶醇因为能有效减轻谵妄症状、抗胆碱能副反应低而最常应用，但是， 氟哌啶醇有显著的副作用，如锥体外系症状。有学者认为利培酮对5-羟色胺和多巴胺受体都有较高的亲和力，它对5-羟色胺受体的拮抗作用能抵消它对多巴胺受体拮抗作用，从而减少后者引起的锥体外系反应。因此，利培酮比传统抗精神病药物治疗谵妄副作用少，可以成为治疗谵妄一线用药。 在这项研究中，笔者观察了利培酮与氟哌啶醇治疗谵妄的临床疗效，并对两者可能的副作用加以评价。
1对象与方法
1.1研究对象病例来源于2003年2月—2009年12月资料完整的老年髋部骨折或腰椎手术后发生谵妄患者。入组标准：年龄≥65岁, 符合《美国精神障碍诊断和统计手册》第4版(DSMⅣ)谵妄诊断标准。按排除标准筛选后共有56例患者接受了氟哌啶醇或利培酮治疗，以年龄、性别、病种、手术种类为条件配比，每组28例患者，男12例，女16例。氟哌啶醇组平均年龄(74.5±7.6)岁;利培酮组平均年龄(75.4±6.3)岁。
1.2观察和用药根据对患者的病情观察及值班护士记录、病历记录获取的有关精神状态变化的资料，用DSM Ⅳ谵妄标准结合精神错乱评估方法(Confusion Assessment Methods， CAM)进行诊断。一旦确诊，即开始药物治疗。剂量为肌肉注射氟哌啶醇2mg始,每日总量≤ 10mg;或口服利培酮0.5mg始，每日总量≤ 2mg。根据谵妄症状发展进行剂量调整。共用药7天。 术后第1~7天，由专职护士用谵妄评定量表(Delirium Rating Scale)[6]评估谵妄症状。DRS共有10项，项目源自DSM - III- R 标准，每项评分从0到3~4，分别评估发病、知觉障碍、幻觉、妄想、精神运动行为、认知状态、是否存在基础器官病变、睡眠觉醒障碍和波动的症状，总分值为0～30，越高表示认知谵妄越重。记录开始治疗前和对药物有最大反应时的DRS评分。
1.3统计学处理采用的SPSS 10.0统计学分析软件，计量资料结果以均数±标准差(±s)表示，两组数据间比较应用配对t检验，定义P<0.05为差异具有显著性。
2结果
在治疗结束时(术后第7天)，氟哌啶醇组的平均日剂量为(2.71±0.54)mg，利培酮组的平均日剂量为(0.83±0.31)mg。响应峰值以病人接受药物治疗后获得最大改善前的天数来评估。利培酮组(6.4±3.5)天，氟哌啶醇组(4.7±2.4)天，氟哌啶醇组响应峰值要早于利培酮组(P<0.05)。比较两组开始治疗前到症状改善最明显时DRS评分，两组具有可比性,利培酮组DRS评分是18.3±3.5,氟哌啶醇组是19.1±4.1(P>0.05)。治疗后 DRS的得分分别为利培酮组9.9±3.3和氟哌啶醇组10.9±5.2(P>0.05)。见表1。表1老年患者手术后谵妄患者的DRS评分
3讨论
谵妄的治疗措施包括纠正患者基础病变、维持水和电解质平衡、营养和精神支持， 寻找病因应该是治疗的第一步 。如果去除引起谵妄的病因，患者的谵妄症状仍然不能改善的话，就只能选择抗精神病药。氟哌啶醇通常被认为是治疗谵妄的第一线药物，它的特点是起效快，用药后几小时或几天内患者的病情就会好转，而且不损及呼吸功能，较苯二氮艹卓类药物对认知功能损伤小，所以通常情况下，它是治疗老年患者术后谵妄的主要药物[7]。学者们还发现，氟哌啶醇还具有活性代谢物少、抗胆碱能作用弱、较少引起镇静和低血压、用药途径多等优点，因此推荐其为治疗谵妄的用药首选[8]。此外，氟哌啶醇可以肌注或静脉给药，非常适合不宜进食的患者。然而，氟哌啶醇往往会引起不良的副作用，如锥体外系症状，QT间期延长，偶尔会发生致死性室性心律失常，如尖端扭转性室性心动过速。在这项研究中，利培酮显然比氟哌啶醇有更好的耐受性。利培酮有液态的剂型,它比片剂更容易让谵妄病人接受。在临床工作中，我们曾遇到过肌肉注射氟哌啶醇反而加重了患者的躁动、被害妄想等谵妄症状，从而拒绝输液、肌注和口服任何药物，最后只能将液态利培酮混在饭中喂服才控制了患者症状。在既往的研究里，利培酮组中很少有副作用的报告[9]，笔者的研究也证实了这一点,而氟哌啶醇有3例患者出现锥体外系反应,表现为静坐不能，2例出现QT间期超过500ms，1例出现室性心动过速，所以使用氟哌啶醇治疗谵妄一定要注意心电监测或复查心电图，有变化请内科会诊，尽早处理。在笔者的研究中，氟哌啶醇与利培酮治疗谵妄的疗效并没有显著差异。氟哌啶醇是治疗谵妄的金标准，静脉注射可用于治疗重度的谵妄(美国精神病学协会推荐的主要给药方式[10], 但尚未得到美国食品和药物管理局批准)。而利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力，但不与胆碱能受体结合。 两者治疗谵妄都取得了较好的效果。笔者还发现氟哌啶醇有一个更快的峰值响应时间，认为可能是和用药方式有关。氟哌啶醇是本医院最早用来治疗谵妄的药物，医生对之熟悉，常用注射2~2.5mg氟哌啶醇治疗轻度谵妄，5mg注射治疗中重度患者，每4h可反复给药，直到 病人平静，正常说话即能被唤醒。如果谵妄症状严重仍然存在，剂量还可加倍，这种连续翻番的方法可以重复。 我们的目标是迅速改善谵妄，因为只是部分控制症状有时反而会延长谵妄状态。如果谵妄再次发作，还可以按最后起效的剂量给药，因此，临床上氟哌啶醇的用量较大。与氟哌啶醇相比，利培酮作为一种新药治疗谵妄的经验较少，还没有确立起合理剂量。面对高龄术后患者，我们顾虑黄种人的有效的剂量可能要比白种人患者低，如果按国外文献的剂量会导致患者镇静过度，因此我们常使用较小的剂量，这可能会影响利培酮血药浓度峰值，延迟达到9-羟基-利培酮的稳态[11]。今后应继续研究利培酮的有效剂量。鉴于以上的结果，笔者建议对于有较多合并症的谵妄轻中度老年患者，宜选用更为安全的利培酮，而对于重度谵妄，应考虑峰值响应时间更短的氟哌啶醇尽快控制症状。我们的研究有一些缺陷。首先，本研究不是一个前瞻性的双盲对照临床实验。我们的早期病例都是采用了氟哌啶醇治疗，近几年病例以利培酮治疗为主，虽然把年龄性别病种和手术方式作为干扰因素进行了病例对照配对，但它毕竟是一个回顾性研究，存在一些混杂因素。随着近年来对老年患者手术后谵妄认识的加深，医务人员对其预防和治疗更重视，疗效当然更好，这肯定会对结果分析造成干扰。 其次，本研究还缺乏一个客观的药物副作用评级标准。在谵妄状态下，病人自我报告药物副作用可能会低估了这些影响。4结论氟哌啶醇与利培酮治疗谵妄的疗效并没有显著差异。利培酮比氟哌啶醇副反应更少，而氟哌啶醇比利培酮有更快的峰值响应时间。
【参考文献】
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3McCusker J, Cole M, Abrahamowicz M,et al.Delirium predicts 12-month mortality. Arch Intern Med,2002,162:457-463.
4McCusker J, Cole MG, Dendukuri N,et al.Does delirium increase hospital stay? J Am Geriatr Soc,2004,51:1539-1546.
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10Cook IA.Guideline Watch: Practice Guideline for the Treatment of Patients With Delirium. Arlington, Va, American Psychiatric Association,2004.
11Han CS, Kim YK.A double-blind trial of risperidone and haloperidol for the treatment of delirium. Psychosomatics,2004,45:297-301.