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【摘要】 目的 探讨粒细胞输注与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）联合应用于难治性小儿急性白血病化疗后的严重中性粒细胞减少症的治疗作用。方法 化疗方案:难治急淋，VILP诱导、CAT+HD-MTX+IT巩固、VILP+VM26-AraC强化、XH-88维持;难治性急非淋以IA或AMSA/Mito+AraC，或DA+VM26诱导。化疗结束后24～48h起给予rhG-CSF，直至白细胞升高至≥3×10 9 /L。观察组外周血中性粒细胞（PMN）仍<0.5×10 9 /L，有明确的细菌感染证据，抗生素治疗48～72h无效时每天或隔日输注粒细胞2～3×10 10 /（m 2 ·d），直至临床改善。对照组不予粒细胞输注治疗。观察发热持续时间和感染治愈情况。结果 与对照组比较，观察组体温持续≥38.5℃的时间明显缩短（5.21±2.14天，t=5.83，P<0.01）、感染治愈率上升（96.2%，t=6.21，P<0.01）;死亡率下降（t=6.5，P<0.01）。结论 粒细胞输注与rhG-CSF联合治疗难治性小儿急性白血病化疗后的严重中性粒细胞减少症，可缩短发热时间、提高治愈率、降低死亡率。
关键词 难治性白血病 儿童 粒细胞输血 重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）
Combined therapy with granulocyte transfusions and recombinant
human granulocyte colony-stimulating factor（rhG-CSF）
for severe agranulocytosis in refractory acute leukemia of children
Wang Bo，Lu Chengyu，Guan Jingming，et al.
Department of Pediatrics，The First Teaching Hospital of Guangzhou Medical College，
Guangzhou510120.
【Abstract】 Objective To study the effect of combined therapy with granulocyte transfusions（GTX）and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor（rhG-CSF）for severe agranulocytosis in refractory acute leukemia of children.Methods rhG-CSF（GRANOCYTE）was administered to38neutropenic children with refracˉtory acute leukemia in24～48hours after dose-intensity chemotherapy courses，with5μg/kg hyodermic per day，up to WBC≥3×10 9 /L.Acute lymphoblastic leukemia（ALL）chemotherapy protocol conclude:induction remission course with VILP，consolidation therapy with CAT+HD-MTX+IT，maintaining chemotherapy with the XH-88protocol.Acute myeloid leukemia（AML）chemotherapy protocol involve IA or AMSA/Mito+AraC，or DA+VM26for induction remission course.Combined chemotherapy were administered to M3after completed remission with ATRA.All38children were divided into treatment group（26cases）and control group（12cases）.The control group were inˉvolved to whole anterior treatment.Besides of control group，the treatmentgroup add to GTX transfusions.GTX transˉfusions were administered to the patients of the treatment group，when their PMN<0.5×10 9 /L，had definite bacterial infectious evidence，and was of no effect in48～72h antibiotics treatment.GTX transfusion dose of2～3×10 10 /m 2 per day，until clinic improved.Results Comparing with the control group，the treatment group has more shorter fever period（5.
21±2.14days，t=5.83，P<0.01），higher recovery rate from infections（96.2%，t=6.21，P<0.01），and lower mortality（t=6.5，P<0.01）.Conclusion GTX transfusions combined with rhG-CSF for severe aˉgranulocytosis in refractory acute leukemia of children，is effective，to shorten fever period，raise the recovery rate from infections，and descend mortality.
Key words refractory acute leukemia children granulocyte transfusion（GTX） rhG-CSF
大剂量强烈联合化疗的应用，使小儿急性白血病的缓解率和长期无病生存率明显提高，但随着化疗强度及频率的不断加强，特别是在诱导缓解治疗和第1次巩固治疗后骨髓达到明显抑制，必然导致严重感染的发生率增加，构 成患儿早期或缓解中死亡的重要原因。如何使这部分患儿安全渡过感染关，是白血病治疗成功的重要环节。1994～2004年我们联合应用粒细胞输注与重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colny-stimulating facˉtor，rhG-CSF），对26例难治性小儿急性白血病化疗后的严重中性粒细胞减少症的支持作用进行了探讨，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1.1.1 病例资料 难治性小儿急性白血病38例，根据骨髓细胞学、流式细胞术免疫分型及细胞遗传学诊断，符合难治性小儿急性白血病诊断标准 ［1］ 。全部病例均在化疗后骨髓严重抑制，外周血中性粒细胞（PMN）<0.5×10 9 /L，有明确的感染证据，体温≥38.5℃超过24h。观察组26例，男17例，女9例，年龄1岁～14岁，中位年龄6.9岁。26例中高危急淋白血病6例，急性粒单白血病4例，早幼粒细胞性白血病4例，急性粒细胞性白血病3例，急性单核细胞性白血病5例，双标白血病4例。对照组12例。两组病人在年龄、性别、病种类型及化疗方案选择及用药剂量，骨髓细胞学及治疗前外周血白细胞和粒细胞计数，经统计学处理差异无显著性（t=2.07，P>0.05）。
1.1.2 治疗方案 化疗方案 ［1］ :难治性小儿急性淋巴细胞白血病:初治方案用VILP（I-idarolicin）诱导缓解，CAT+HD-MTX+IT巩固，VILP+VM26-AraC早期强化，XH-88方案维持治疗;复治方案以IA诱导缓解，余同初治方案。难治性小儿急性非淋巴细胞白血病:IA或AMSA/Mito+AraC，或DA+VM26诱导，多药耐药基因的高表达病例:环孢菌素A+DA/ADE;M3以全反式维甲酸诱导缓解后，再行联合化疗。rhG-CSF应用:选用格拉诺赛特（granocyte，日本中外制药），每日2～5μg/kg，皮下注射，在化疗结束后24～48h起给药，直至白细胞升高至≥3×109 /L为止。在化疗骨髓抑制期间采取严格的消毒隔离措施，给予丙种球蛋白等支持治疗，根据感染部位或细菌学结果，联合应用2种或2种以上抗生素治疗。对照组完全执行上述治疗方案; 观察组的治疗方案在对照组基础上，每天或隔日输注2～4个单位的粒细胞，连续应用3～5次。
1.2 方法
1.2.1 浓缩粒细胞 由广州血液中心提供，应用Baxter CS3000Puls血细胞分离机，对每名ABO血型相同和交叉配血阴性、巨细胞病毒（CMV）血清检查阴性献血者行粒细胞单采，每单位的浓缩白细胞总量为20～30ml，平均含1.5×10 10 个粒细胞。室温、不摇荡的方法保存，粒细胞收集后在24h内尽早输注，使用滤网以除掉凝块。输注的速度宜慢，≤1.0×10 10 /h，输注后应密切观察病人的不良反应 ［1，2］ 。
1.2.2 粒细胞输注的指征与剂量 PMN<0.5×10 9 /L，有明确的感染证据，2种或2种以上针对性明确的联合抗生素治疗48～72h无效时输注粒细胞。输注剂量2～3×10 10 /（m 2 ·d），至少不能<1×10 10 /（m 2 ·d），每天或隔日直至临床改善。
1.2.3 观察指标 两组病例均在化疗结束后48h外周血白细胞及中性粒细胞计数;观察体温下降情况，以体温下降、情况好转、感染部位逐步恢复为临床改善。观察粒细胞输注后的不良反应。
1.2.4 统计学处理 应用SPSS11.0for windows统计软件进行配对t检验。
2 结果
2.1 两组感染情况比较 两组病例的感染情况如表1所示，二者统计学差异无显著性（P>0.05）。
表1 两组感染情况比较略
2.2 两组外周血白细胞及粒细胞水平比较 两组病例化疗结束后48h外周血白细胞及中性粒细胞水平比较，结果显示二者之间的白细胞（t=2.66，P>0.05）及中性粒细胞（t=2.35，P>0.05）差异均无显著性，见表2。
2.3 粒细胞输注与rhG-CSF联合治疗的疗效比较 与对 照组比较，观察组体温≥38.5℃的时间（5.21±2.14天，t=5.83，P<0.01）、及感染治愈率（96.2%，t=6.21，P<0.01）差异均有显著性;病人死亡率明显下降（t=6.5，P<0.01）。见表2。
表2 粒细胞输注与rhG-CSF联合治疗的疗效比较（略）
2.4 不良反应 观察组中2例在输注粒细胞过程中出现寒战反应，减慢输注速度、常规处理后消失。无胸部不适，胸部X线检查无变化。
3 讨论
小儿白血病强烈联合化疗后骨髓抑制明显，常发生严重的中性粒细胞（PMN）缺乏症，在难治性小儿急性白血病更为强烈化疗后表现尤其严重。当PMN<0.5×10