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Key words benazepril abdominal aortic-constriction cardiac function
心肌肥厚的特征性表现包括有心腔扩张能力、心肌弛缓性、早期舒张充盈能力的受损 ［1］ 。舒张功能紊乱的确切机制不清，目前认为，RAS是心肌肥厚的调节因子 ［2］ ，它对心功能的影响可能是LVH时血流动力学改变的一个方面。在主动脉狭窄大鼠模型，心肌血管紧张素转化酶的活性和mRNA水平均升高 ［3］ ，心功能受损有可能与ACE介导的AngⅡ活性升高有关。ACEI对心脏功能是否有影响尚存有争论 ［4］ ，但ACEI可能是通过抑制AngⅡ的作用来维持心脏功能。本研究观察压力超负荷离体灌注心脏的收缩、舒张功能变化，评估长期应用苯那普利对腹主动脉缩窄大鼠心功能的影响。
1 材料与方法
1.1 动物模型及给药方法 200g左右的雄性Wistar大鼠（上海医科大学实验动物中心提供），共56只，氯胺酮100mg/kg腹腔麻醉后，打开腹腔，在左肾动脉上方分离腹主动脉，将直经约0.7mm的铁丝平行置于动脉外壁，用手术结扎线将两者一齐扎紧后抽出铁丝，形成腹主动脉缩窄。随机分为单纯结扎组（n=20）、苯那普利组（n=20），另设假手术组为对照（游离腹主动脉后不结扎，n=16）。苯那普利组在形成腹主动脉缩窄后开始给药（原药由北京诺华制药有限公司提供），临用前用生理盐水配成1mg/ml悬液，按10mg/Kg的剂量，每天早晨灌服一次，单纯结扎组和假手术组灌以同体积生理盐水。
1.2 离体心脏主动脉逆行灌流 在术后4周、8周分别取各组大鼠，称量体重后用0.6%戊巴比妥钠按0.05ml/Kg腹腔注射麻醉，迅速开胸暴露心脏，剪断上、下腔静脉、肺动脉、主动脉，保留主动脉根部约0.5cm长度，将心脏放在0℃的冷Krebs-Hensele（K-H）缓冲液中，进行主动脉插管，然后将心脏转移到Langendorff灌流装置上，并用37℃的K-H灌流液行主动脉逆行恒流灌注，使心脏复跳。
1.3 心功能测定 灌注平衡30min后，左室压力和心率基本达到稳定状态，应用Macintosh微机记录心功能参数，包括左室收缩压力（LVSP）;左室等容收缩、舒张期压力最大变化速率±dp/dt max ;左室压力对数值最大变化速率+dp/dt/p max 。
1.4 统计学分析 所有数据均用均数±标准差（X±s）表示，行双因素ANOVA方差分析，两两比较用t检验，并对LVH程度与心功能变化进行相关分析，P<0.05表示差异有显著性。
2 结果
2.1 心脏收缩功能的比较 见表1、2、3。
由表1、2、3可见，假手术组各时间之间无差别;单纯结扎组4、6、8周衡量左室收缩功能的参数，与相应假手术组比较均无差异;用药组收缩功能与相应单纯结扎组和假手术组比较也没有差别，提示腹主动脉缩窄在8周时间范围内不改变左室收缩功能，苯那普利对正常大鼠收缩功能也没有影响。
表1 各组大鼠LVSP变化 （mmHg）（X±s）（略）
注:各组LVSP均无差异（P>0.05）
表2 各组大鼠+dp/dt max 变化 （X±s）（略）
注:各组+dp/dt max 均无差异（P>0.05）。
表3 各组大鼠+dp/dt/p max 变化 （X±s）（略）
注:各组+dp/dt/p max 均无差异（P>0.05）。
2.2 心脏舒张功能的比较 见表4，图1。
由表4及图1可见，假手术组各时间之间-dp/dt max 无差别;单纯结扎组术后4周、6周该值同相应假手术组相比无差别（P值分别为0.2465、0.1810），术后8周-dp/dt max 明显低于假手术组（P=0.0043）;用药组8周-dp/dt max 明显高于相应单纯结扎组（P=0.0009），且与假手术组无差别（P=0.1607）。
表4 各组大鼠-dp/dt max 变化 （X±s）（略）
注:与同期假手术组比较， ˇ P<0.05;与同期单纯结扎组比较， # P<0.05。
图1 各组大鼠-dp/dt max 变化的比较（略）
3 讨论
-dp/dt max 是心肌舒张功能参数，对评价左室舒张功能改变有重要意义。本实验表明，单纯结扎组术后8周该值降低，提示有舒张功能障碍。用药组8周大鼠-dp/dt max 明显高于同期单纯结扎组，并与假手术组没有差别，提示苯那普利可阻止腹主动脉缩窄大鼠-dp/dt max 下降，有防止舒张功能紊乱的作用。
LVH时影响舒张功能的决定因素是RAS。实验表明大鼠血管紧张素转化酶的增加与舒张功能下降有关 ［3］。AngⅡ与受体结合后，抑制胞质游离钙离子的再摄取，并且LVH本身就有肌纤维膜排出钙离子及肌质网再摄取钙离子能力的下降，导致胞质游离钙浓度增高，使肌纤维横桥活性处于 持续的激活状态，从而影响舒张功能［5］ 。
其他影响舒张功能的因素包括:（1）心肌间质胶原总量及Ⅰ、Ⅲ型胶原含量。这是心室硬度的决定因素，也对心脏舒张功能起作用 ［6］ 。（2）心肌缺血。肥厚心脏的内膜下层心肌发生低灌注，也能延长横桥功能活性时间，降低舒张功能 ［5］ 。（3）细胞膜钠/钙交换减少、肌质网的钙-ATP酶活性降低，也可使细胞内钙的排出减少，影响舒张功能。（4）最近有报道认为，心肌僵硬度、舒张功能与心肌胶原的交联程度成比例，这主要指Ⅰ型胶原而言，因为它具有较强的抗张能力 ［7］ 。
ACEI类药物改善心脏舒张功能的机理主要有四个:（1）改善缺血 ［1］ 。（2）抑制AngⅡ，从而减少肌质网释钙、加快肌质网对钙的再摄取。（3）抑制缓激肽降解。后者能通过扩血管作用和调节内皮-心肌耦联而改善心功能 ［8］ 。（4）抑制胶原合成，防止心脏重构的发生。
临床研究发现，高血压患者左室收缩功能障碍出现之前常先发生舒张功能不全 ［9］ ，这与本文的结果一致。本实验未见离体灌流心脏有收缩功能异常，仅于单纯结扎8周发现舒张功能下降，可能是由于病程进展未达到影响收缩功能的程度。当然，也可能离体灌流时心脏储备功能发挥作用，掩盖了收缩功能的异常。收缩功能障碍主要由肌细胞缺失造成，顺应性下降则由纤维化引起 ［10］ 。发生压力超负荷型心肌肥厚时心脏首先发挥代偿作用来维持收缩功能，通过纤维性胶原含量代偿性增多，加强抗张强度和心肌收缩力量向三维空间的传导，但这是以牺牲舒张功能为代价的。
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作者单位:200090上海市杨浦区中心医院心内科
上海第二医科大学附属仁济医院心内科
中国科学院上海生理所