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内皮是主要的血管紧张性调节物，释放多种舒张和收缩血管的活性物质如一氧化氮（NO）、内皮源性超级化因子（EDHF）、内皮素（ET）和血栓素。内皮功能是指在内皮依赖性刺激（如血流切应力变化、缺血和某些药物）下，内皮通过其产生的血管活性物质，发生与之相适应的反应能力，调节血管正常的舒缩反应并保持血液的流动性。内皮功能可因缺血、脂类物质沉着、血液动力学的机械损伤而受损，从而导致内皮功能障碍（ED），主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。许多心血管病变如高血压和心衰是血管内皮产生舒张和收缩血管因子间的平衡失调的结果。高血压患者内皮依赖性舒张作用降低和原生型一氧化氮合酶（cNOS）活性减弱及内过氧物激活血栓素-内过氧物受体释放大量副产物有关。内源性NOS抑制剂在存在和血管平滑肌对因子的低反应性也可能导致内皮功能障碍。尽管对NOS活性或其表达的报道越来越多，但在高血压动物的其它模型（如原发性高血压）中L-Arg NOS途径对内皮依赖性舒张作用的反应正常或降低。SHR大动脉内皮依赖性舒张作用降，主要因为内过氧物激活血栓素-内过氧物受体释放大量副产物所致。在某些高血压模型早期O 2 ·- 也可能发挥作用，它们是否加重ED或升高血压仍需进一步研究。ED可能是高血压引起的结果，晚期ED促进外周血管阻力增加导致动脉粥样硬化等并发症。
1 内皮功能
Robert Furchgott（1980年）将乙酰胆碱作用于兔离体大动脉分析舒张期大动脉内皮细胞的功能。这种创新性研究对理解血管平滑肌紧张性调节非常重要。他在不同血管上进行的许多药理学实验研究有助于理解NO新的生理作用。NO是许多血管内皮细胞释放的主要血管舒张剂，不仅参与调节血管平滑肌（VSM），而且还参与其它调节如抑制白细胞、单核粒细胞和血小板粘附，VSM增生，血管通透性及炎症机制。因此它可能有助于保护内皮。其它内皮衍生舒张因子（EDRF）前列环素（PGI 2 ）和EDHF可能对内皮也有保护作用 ［1］ 。EDHF是一种可扩散性超极化舒张因子，目前尚不清楚其性质，可能来源于细胞色素P450代谢物。继Dr Furchgott的发现，人们已清楚地了解到内皮细胞不仅释放舒张因子，而且还产生收缩因子。内皮衍生收缩因子（EDCF）包括ET、前列腺素类如血栓素A 2 （TXA 2 ）、前列腺素H 2 （PGH 2 ）、O 2 ·- 和肾素血管紧张素系统复合物等。TXA 2 和PGH 2 激活相同的血栓素-内过氧化物受体，它们主要调节外周静脉的内皮依赖性收缩，但也调节牵张激活的脑循环血流和高血压动物的一些动脉。此外，环加氧酶通路是O 2 ·- 的主要来源，通过未活化的EDRF-NOO -2 直接 或间接引起血管收缩。四氢生物喋呤（BH 4 ）利用度降低时，内皮细胞通过黄嘌呤氧化酶（NADPH-氧化酶系统）或NOS产生ROS。此外，体外培养的内皮细胞中的L-Arg的浓度很低时，NOS也可产生O 2 ·- 。
ET有3种异构体（ET-1、ET-2、ET-3），人内皮细胞只产生ET-1。低浓度ET-1通过激活、释放NO和PGI 2 及与EDRF有关的内皮ET B 受体产生血管舒张因子。较高浓度ET-1通过激活ET A 和某些血管平滑肌上的ET B 受体产生强烈持久的缩血管作用。
2 继发性内皮功能障碍
神经递质和血流施加给血管的剪切力共同调节内皮衍生血管活性物质的释放，乙酰胆碱（Ach）则促进内皮衍生血管活性物质释放。生理条件下，准确平稳地释放舒张、收缩因子有助于器官的灌流。某些疾病如高血压、动脉硬化等将使这些平衡发生改变。然而，许多血管疾病患者体内释放NO和其它舒张因子减少而内释放皮源性收缩因子增加。研究表明ED是原发性高血压和慢性心衰发展的结果，它们使ED加重或恶化。
2.1 高血压 许多高血压动物模型中Ach引起的内皮依赖性舒张作用降低。研究的模型不同，ED则表现出不同的特性。内皮功能受损与NO产物减少和（或）内皮收缩因子释放减弱NO作用的副产物有关。ED抑制NO的释放、增加血管阻力致血压升高。大多数抗高血压治疗能使高血压致ED恢复正常，所以ED是高血压进展的结果。
2.2 心衰 心衰是发生在冠脉或其它血管疾病晚期的临床并发症。心衰和代偿机制（如神经、激素、局部因子）致外周血管阻力增加并存。资料表明心衰实验模型的内皮依赖性舒张作用降低。心衰病人血管对Ach舒张药的反应减弱 ［2］ 。血浆中ET-1增高与心衰严重程度成正比。长期用复合性ET-A-ET-B ET拮抗剂治疗心衰大鼠模型，可明显提高其存活时间 ［3］ 。
3 高血压内皮依赖性舒张
Konishi和Su（1983年）首次报道原发性高血压大鼠（SHR）内皮依赖性舒张作用受损，随后几个模型也证实了内皮功能的改变。研究模型和疾病持续的时间不同，ED则表现出不同的特性。据报道在高血压病人前臂血管注入Ach后，管血内皮依赖性舒张作用下降或没有变化。研究表明高血压病人血管释放EDRF异常或EDRF作用异常。内源性NO舒张VSM致其全面调节动脉血压。缺乏Ⅲ型NOS的内皮异构体基因小鼠血压比野生型动物血压略高。此外，NOS抑制剂使完整动物血压持续升高 ［4］ ，这可能因为NO直接扩血管作用受到抑制，其它机制如释放肾素或内皮素的反馈调控丧失可能也起了作用。和正常血压病人比，NOS抑制剂在高血压病人前臂血循环中引起的缩血管作用较弱，表明NO释放受损或其功效降低使得慢性高血压病人外周血管阻力增加。
3.1 NOS活性 神经递质、激素和机械因素（如剪切力和循环压力等）可调节内皮细胞释放NO产物，循环压力通过增加NO表达或活性诱导其产生。夹住正常血压大鼠的一侧肾动脉，血压和血浆中亚硝酸盐/硝酸盐（NO的稳定代谢产物）水平升高。终末器官未受损的血压平稳的高血压患者血浆亚硝酸盐水平升高。此外，与正常血压动物相比，SHR大鼠颈动脉的周期性GMP水平较高 ［5］ ，这表明虽不能排除其它内源性介质（如心房利尿钠排泄因子或过氧化氢）对微粒状可溶性鸟苷酸环化酶的作用，但在此过程中eNOS活性增加。周期性GMP水平增加和SHR血管中钙-依赖性NOS活性增加相一致，因此SHR大鼠血压升高时，血管持久保持高钙-依赖性NOS活性。某些情况下，VSMC也表达神经源性Ⅰ型NOS，故在SHR大鼠血管中观察到的钙-依赖性NOS活性增加是否与eNOS异构体（钙-依赖性NOS活性）有关仍需研究。虽然SHR血管中钙依赖性NOS活性增加，环加氧酶-依赖性收缩因子释放的副产物却使内皮依赖性舒张功能受伤［6］ 。有趣的是，舒张功能障碍和主动脉联合诱导的高血压中的Ach及Ⅲ型eNOS表达增加有关。Dhal高血压大鼠血管中钙依赖性NOS活性降低致NO生成减少引起内皮依赖性舒张功能降低 ［7］ 。Dhal大鼠内源性抑制剂非对称性二甲基精氨酸（ADMA）水平升高引起NO释放障碍。L-Arg作用于实验模型可恢复内皮依赖性舒张作用 ［8］ ，同样，给年轻的原发性高血压病人静脉注射L-Arg可增加Ach诱导的血管舒张作用。增加NOS底物利用度可解释补充L-Arg后的扩血管作用（可能克服了内源性抑制剂ADMA的作用），这可能发生在细胞型而不是内皮细胞。这很难解释当内皮细胞中L-Arg水平远远超过它的K M 水平及膜转运缺乏时L-瓜氨酸能合成氨基酸 ［9］ 这一事实相一致。Dahl盐敏感性大鼠VSM的iNOS基因编码区突变和亚硝酸盐/硝酸盐比例下降有关。在Dahl盐敏感性大鼠血管中检测不到钙-非依赖性NOS活性，可能对NOS异构体进行低表达或表达时间较短 ［10］ 。
3.2 ROS损伤与NO SHR微循环释放O 2 ·- 副产物减弱内皮依赖性Ach的舒张作用 ［11］ 。主动脉联合诱导的高血压的内皮依赖性舒张作用减弱和O 2 ·- 产物及Ⅲ型eNOS表达增多有关。虽然高血压血管中的NADH氧化酶活性增加可能发挥作用，但O 2 ·- 增多也可能与BH 4 和组织内NO反应不完全有关。为确定在前高血压SHR大鼠血管中观察到的过氧化物增多是否加重高血压或发生血管并发症必须进行进一步研究。静脉注射SOD降低SHR和长期暴露于血管紧张素Ⅱ大鼠的动脉血压，对正常血压动物无影响 ［12］ 。此外，血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和血管内的O 2 ·- 产物增多有关。SOD不影响原发性高血压病人前臂动脉对Ach的反应 ［13］ 。
3.3 原因还是结果 Ach在年轻正常血压和前高血压SHR大鼠中舒张主动脉的作用相似，当原发性高血压动物主动脉血压不断升高时，Ach扩血管作用则逐步受损。适当的抗高血压治疗能反转Dahl敏感性大鼠主动脉的内皮功能障碍。抗高血压治疗也能使一些高血压受试者内皮依赖性舒张作用和外周血管对NO抑制剂的收缩反应恢复正常。研究表明内皮NO通路功能障碍是高血压发展的结果。疾病晚期，ED维持已增加的外周血管阻力或产生并发 症如动脉粥样硬化。
最近研究表明，ED内皮NOS基因多态性可能和原发性高血压有关。此外，年轻前高血压SHR大鼠的cNOS和BH 4 反应不完全导致O 2 ·- 产物增多 ［14］ 。eNOS表达或其活性异常是否加重高血压仍需研究。4 内皮依赖性收缩原发性高血压大鼠血管内皮产生收缩因子副产物导致内皮依赖性Ach舒张作用减弱。消炎痛能使这些血管内皮功能恢复正常，表明收缩因子的释放和环加氧酶活性有关。服用消炎痛的原发性高血压病人内皮对Ach的反应正常。原发性高血压大鼠主动脉释放的内皮收缩因子和EDRF-NO相互抑制而发生化学反应，这种化学反应使内皮依赖性舒张作用减弱。就ET的内皮依赖性收缩而言，内皮调节介质是血栓素A 2 。然而，大鼠主动脉收缩时，观察到了内皮依赖性收缩对花生四烯酸作出反应和暴露于Ach的SHR主动脉舒张作用被血栓素内过氧化物受体拮抗剂抑制而不被血栓素合酶抑制。Ach刺激SHR大鼠主动脉期间，内皮原性PGH 2 的假设证实了这一理论:EDCF是一种内过氧化物，前列腺素的前体。此外，和WKY比，PGH 2 使SHR血管平滑肌收缩更强，两者对血栓素类似物的作用则相似。SHR的PGH 2 大量释放和血管中环加氧酶-1的高表达有关。非特异性环加氧酶活性抑制剂（消炎痛，甲氯灭酸）使内皮功能恢复正常，此观察结果支持大鼠主动脉内皮依赖性收缩作用涉及了结构性环加氧酶 ［15］ 。SHR主动脉平滑肌限制了环加氧酶-1表达增加。
和正常血压大鼠比，高血压大鼠去内皮主动脉环内的内过氧化物酶减少氧自由基的能力较强。SHR氧自由基抑制EDRF-NO活性并引起较强的环加氧酶依赖性收缩，所以氧自由基可能导致内皮依赖性收缩。当受到搏动性牵张时内皮细胞产生大量的O 2 ·- ，BH 4 的水平可调节这一反应。SHR内皮依赖性收缩对SOD和过氧化氢酶的联合作用不敏感。ET在多数高血压疾病（除肺动脉高血压外）中的作用尚不清楚。在大多数原发性高血压病人血浆中ET水平是正常的。用ET A -ET B ET拮抗剂治疗高血压可使病人血压下降。长期用ET A -ET B ET拮抗剂治疗盐敏感性Dahl大鼠可使其内皮依赖性舒张作用恢复正常。这表明在高血压动物模型中虽然其它抗高血压治疗能使其内皮依赖性反应正常化，但ET-1却能够引起内皮功能障碍 ［16］ 。
原因还是结果:SHR内皮依赖性收缩作用随年龄而增加。这种现象在年老的正常血压动物中也可观察到 ［6，8］ 。正常血压动物暴露于IL-2后，可诱导产生内皮依赖性收缩反应。环加氧酶抑制剂和血栓素内过氧化物受体拮抗剂改善内皮功能，恢复原发性高血压病人L-Arg的异化作用，这表明花生四烯酸代谢物可能减少内皮细胞NO的产生。在高血压模型中血栓素内过氧化物受体拮抗剂增强内皮依赖性舒张反应但是在某些高血压模型中却引起血压下降。环加氧酶抑制剂和血栓素内过氧化物受体拮抗剂使SHR小动脉肌源性反应正常比。因此，内皮异常可能是长期高血压引起的结果，它反映了内皮的过早老化。
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（收稿日期:2004-06-25） （编辑罗 彬）
作者单位:650031昆明医学院天然药物药理重点实验室
250031山东省济南市华夏医院