点击显示 收起
Li Ke，Hao Jing，Yan Bin，et al.
Institute of High Energy Physics，Chinese Academy of Sciences，Beijing100039.
【Abstract】 Objective To overcome the subjective errors by drawing regions of interesting（ROIs）within most AD MRI studies to date in our country.An automated method，called voxel based morphometry（VBM）was used to detect MRI differences between groups in this paper.The VBM approach allows a common criterion to complete comparison voxel by voxel，which investigates special atrophy regions cased by gray matter reduction.Methods Volˉunteers including6AD patients and7controls in this study.3D structure images were obtained on a1.5TMR imaging system.Data were processed by optimized VBM.Results Reduction regions of AD were superimposed on a standard structure template.Conclusion The character regions of AD can be auto-detected by the optimized voxel-based morphometry method.
Key words Alzheimer’s disease magnetic resonance imaging regions of interesting voxel based morphomeˉtry
随着世界人口的老龄化，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）逐年增加，成为导致老年痴呆的主要原因。AD是伴随各种认知功能障碍的大脑退行性疾病，在磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）上主要表现为两侧海马结构、杏仁核、内嗅皮层有明显萎缩。AD的诊断对其研究和治疗至关重要，MRI准确测量活体脑的结构（尤其是海马等的体积测量）可以为AD诊断提供客观指标 ［1，2］ 。因此采用MRI来研究老年痴呆的发展，对于提前预防、诊断AD有重要意义。
以往对AD的结构学测量多采用基于感兴趣区域（reˉgion of interesting，ROI）的测量方法，学者们分别进行了对海马等结构的线性 ［3］ 和体积测量 ［2，4，5］ ，并得到了良好的结论。但是，这种方法需要人工勾画感兴趣区，不仅费时费力，而且要求操作人员具有较高的解剖和影像学水平。由于勾画者个人主观因素的影响，不同人勾画出的感兴趣区也存在一定误差，客观性差。另外，在何处画感兴趣区受研究者先验知识的影响，可能遗漏一些重要的病变区域。本研究则采用自动的、能逐像素分析MRI图像的逐像素形态（voxel based morphometry，VBM） ［6］ 分析方法，克服了使用人工勾画感兴趣区方法所带来的不足，通过逐像素分析MRI信号，用同一标准来探测脑内是否具有因为灰质缺失所带来的特定部位的萎缩。
1 资料与方法
1.1 临床资料 本研究志愿者包括正常老年人6例（女3例，年龄为67±9岁，MMSE得分≥28），临床诊断可能为AD的患者6例（女5例，年龄分布70±6岁，MMSE得分:15～24）。全部AD患者符合美国国立神经及交流疾病研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS/ADRDA）可能为AD的拟诊标准 ［7］ ，均经过内科、神经科及精神科的系统检查，排除其他疾病所致的痴呆，且所有受试者对本试验研究的目的和方法均知情同意。
1.2 MR扫描 采用德国Siemens公司1.5T Sonata磁共振成像系统和标准头部线圈进行头颅MR扫描。行常规扫描检查后采集3D结构像，采用MPRAGE（Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo Imaging）序列，主要参数为:视野250×250mm，层厚1.70mm，层间距0.85mm，扫描矩阵448×512，翻转角15°，TR=1900ms，TE=3.93ms，连续获取96层矢状面图像覆盖全脑。
2 数据处理及结果
数据处理主要使用统计参数图（statistical parametric mapping，SPM2）软件 ［8］（Wellcome Department of Cognitive Neuˉrology，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm），对整个图像逐像素应用优化VBM方法 ［9］ 进行自动分析，其主要过程如下。
2.1 空间标准化 首先将扫描所得结构图像整个标准化到一个标准空间里。在做标准化的过程中需要使用到一个标准的脑结构图像模板，本研究中标准空间模板使用的是一个自己制作的脑模板 ［9，10］ 。标准化时采用12参数的仿射变换将每一脑结构图与这个标准脑模板配准 ［11］ ，使得它们之间的偏差最小（最小二乘法）。这一步的结果将产生体素大小仅为1mm×1mm×1mm（三线性插值）的脑图像，这样有利于进行精细的分析比较。
2.2 自制模板 本研究中皆为老年人被试，年龄的原因导 致了他们的脑部与年青人有所不同，而且AD病一般会发生脑室扩大（图1），所以如果直接使用SPM软件中包含的、由152个青年人大脑结构图像平均所得的标准模板（蒙特利尔神经科学研究所制作）的话，在标准化时会带来很大的偏差。因而采用加权平均过的、包含了这些老年人（包括AD病人）脑部解剖结构信息的自制模板，就会大大减小这些偏差（但不能够彻底消除这些偏差对最后结果的影响，因为AD的影响使得解剖结构的变化以及脑室扩张的程度不一）。
图1 （略）
自制模板（a）比原始模板（b）的脑室明显扩大
2.3 图像分割及空间平滑 然后将标准化后的图像进行分割。采用一种聚类分析的分割算法将每个体素归到灰质、白质或者脑积液的某一类中 ［6］ 。由于脑内萎缩主要表现为灰质的缺失，所以将分割后的灰质图像进行平滑处理，即与一个半高全宽（FWHM）为12mm的各向同性的高斯核进行卷积，通过卷积处理可以提高图像的信噪比。
2.4 统计分析和结果显示 最后采用一般线性模型和高斯随机场理论进行统计分析 ［8，12］ 。用t检验的方法逐个地将AD组中的灰质和正常组的进行比较，AD组比正常组灰质减少的区域（表1）标注在一张t统计图上（P<0.01），并将此结果叠加到结构图模板上以利于观察（图2）。从结果可以看出，大脑皮层灰质体积弥漫减少，且VBM方法探测出了AD病人与正常人相比的主要萎缩部位，其中以位于内颞叶的部位为著，右侧海马和左侧内侧丘脑萎缩明显，而感觉运动皮层、小脑、枕叶相对保持完好。
3 讨论
3.1 结果分析 大量的研究证实AD主要表现为全脑萎缩，萎缩最早发生在内嗅皮层，然后扩展到海马区和内颞叶区域;由于从内颞叶投射出的神经元死亡，中断了对皮层联合区域锥体细胞的趋神经性支持，所以依赖于这些投射神经元的颞顶区相继受损;然后就是依赖于联合皮层突触输入的皮层其它区域开始退变;最后，在疾病后期，包括枕极和小脑的整个神经皮层出现萎缩 ［13］ 。从其它一些研究也能总结出萎缩过程所包含的一些共同区域，特别是内嗅皮层、海马和内颞叶区域 ［14，15］ 。本研究中结果基本与之符合（表1），说明这种客观的、逐像素分析MRI图像的优化VBM方法能够自动地探测出AD特征部位的显著性降低区域。
图2 （略）
结果叠加到一个标准脑模板上，图中亮点表示灰质缺失的地方，颜色条表示其缺失程度
3.2 VBM方法的优越性 但正因为总结出了这样一些AD的特征区域，以前AD的MRI定量研究大都是将注意力集中于这几个区域，单单研究其中的一个或几个区域，这样就忽略了脑内其它相关区域的萎缩现象。而VBM方法则是将全脑视为研究对象，来研究其形态结构的变化。它能够全面地分析AD脑萎缩的区域，从而克服了由于人工勾画感兴趣区域所带来的主观误差。
表1 AD灰质减少区域脑区的位置及相应talairach坐标（略）
与基于感兴趣区的测量学研究方法比较而言，VBM具有以下几个优点:（1）客观性、可重复性好。由于逐像素进行统计比较，有统一的评判标准，所以可以实现自动分析而无需人为干涉其过程;（2）对整个脑的图像逐像素进行比较，能够反映出整体的萎缩部位，而不只是局限于某一个或几个区域;（3）相比较感兴趣区方法所进行的线性或表面测量来说，由于VBM方法中采用像素体积很小，因而它更能代表灰质缺失的体积测量;（4）基于ROI的测量技术操作过于复杂，不能够自动化处理，而VBM能够自动进行处理，易于临床推广。
3.3 应用发展前景 纳入本研究中的AD受试者大都属于轻、中度痴呆，而结果显示此种VBM方法仍旧可以有效地检测出AD所表现出的特征，所以提示我们这些指标可能具有早期诊断价值，对评价病情的进展有一定的帮助。但本研究包含的样本例数较少，很难给出一个具有确切性的结论，这还有待于下一步多中心、大样本量的继续研究。
参考文献
1 Jack CR，Peterson RC，Xu YC，et al.Medial temporal atrophy onMRI in normal aging and very mild Alzheimer’s disease.Neurology，1997，49 （3）:786-794.
2 母其文，谢敬霞，翁雅琴，等.早期阶段Alzheimer病内颞叶记忆系统多相关结构多变量的定量MRI研究.中华放射学杂志，1998，32（12）:807-811.
3 王蕊，李坤成，刘树良.MRI线性测量与体积测量在Alzheimer病诊断中的比较研究.中华放射学杂志，2003，37（5）:389-393.
4 刘树良，李坤成，王亮，等.MRI体积测量内嗅皮层萎缩诊断Alzheimer病的价值.中华放射学杂志，2000，34（4）:374-377.
5 肖世富，昂秋青，姚培芬，等.阿尔茨海默病的脑磁共振成像三维测量研究.现代康复，2001，59）:42-43.
6 Ashburner J，Friston KJ.Voxel-based morphometry:the methods.Neuˉro Image，2000，11（6Pt1）:805-821.
7 McKhann G，Drachman D，Folstein M，et al.Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:report of the NINCDS-ADRDA Work Group unˉder the auspices of Department of Health and Huamn Services Task Force on Alzheimer’s Disease.Neurology，1984，34（7）:939-944.
8 Friston KJ，Holmes AP，Worsley K，et al.Statistic parametric maps in functional imaging:a general linear approach.Hum Brain Mapp，1995，2:189-210.
9 Good，CD，Johnsrude IS，Ashburner J，et al.A voxel-based morphometˉric study of ageing in465normal adult human brains.Neuro Image，2001，14（1）:21-36.
10 胡正珲，吴义根，陈飞燕，等.AD RAT模型的fMRI研究.心理学报，2002，34（增刊）:94.
11 Ashburner J，Friston KJ.Multimodal image coregestration and partitionˉing-a unified framework.Neuro Image，1997，6（3）:209-217.
12 Friston KJ，Holmes AP，Pline JB，et al.Detecting activations in PET and fMRI.Neuro Image，1995，4（2）:22-35.
13 Smith AD.Imaging the progression of Alzheimer pathology through the brain.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99:4135-4137.
14 De LeonM，Bobinski M，Convit A，et al.Usefulness ofMRI measures of entorhinal cortex versus hippocampus in AD.Neurology，2001，56:820-821.
15 Frisoni GB.Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia.Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，69:572.
（收稿日期:2004-07-30）
ˇ 基金项目:国家自然科学基金资助项目（90209030）;国家重点基础研究发展规划资助项目（G1999054006）
作者单位:100039北京中国科学院高能物理研究所（ △ 通讯作者）
100039北京中国科学院研究生院
100053北京首都医科大学宣武医院放射科
（编辑青 山）