点击显示 收起
1 肾上腺皮质激素的要领及分泌调节
1.1 概念 是肾上腺皮质所分泌激素的总称。属甾体类化合物，分为三类:（1）盐皮质激素:由球状带分泌，有醛固酮、去氧皮质酮等。（2）糖皮质激素:由束状带合成和分泌有氢化可的松、可的松等。（3）性激素:由网状带所分泌。通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素，临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。
1.2 分泌及调节 糖皮质激素受垂体促肾上腺皮质激素的调节。正常人体，每天分泌糖皮质激素5～30mg。
1.2.1 盐皮质激素的调节 其分泌主要受肾素 血管紧张素系统以及血中钠、钾浓度的调节。
1.2.2 糖皮质激素的调节 它的分泌一方面受下丘脑-垂体调节，另一方面受糖皮质激素在血中浓度的负反馈调节。（1）下丘脑-腺垂体的调节:下丘脑促垂体区细胞分泌促肾上腺皮质激素释放因子，经垂体门脉运送到腺垂体，促进腺垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），后者随体循环血液到肾上腺皮质束状带，促进糖皮质激素的分泌。下丘脑促垂体区又与神经系统其它部分发生联系，当创伤、精神紧张等，可通过一定途径引起下丘脑促垂体区（NC）神经细胞释放促肾上腺皮质激素释放因子，从而加强腺垂体肾上腺皮质系统的活动。（2）反馈作用:血中糖皮质激素的浓度达到一定水平时，它反过来抑制下丘脑促垂体区细胞，使肾上腺皮质激素释放因子分泌减少。并抑制腺垂体使肾上腺皮质激素分泌减少。从而使肾上腺皮质激素在血中保持相对平稳的浓度。另外腺垂体的ACTH抑制下丘脑ACTH释放因子的分泌。应激状态下:下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质活动增强，血中ACTH升高，糖皮素浓度升高，生理意义为增加机体对有害刺激的抵抗能力。长期使用糖皮质激素，由于其对下丘脑-腺垂体产生负反馈，可引起皮质束状带萎缩。如果突然停用，病人会出现皮质功能不足，故必用递减剂量的办法或间断予以ACTH以防肾上腺皮质萎缩。
2 糖皮质激素（GCS）的作用
作用广泛而复杂，随剂量不同而异，简单说生理分泌量主要影响物质代谢过程，外源性使用表现为抗炎、抗免疫等药理作用。
2.1 生理效应
2.1.1 糖代谢 肝糖原、肌糖原升高、血糖升高。机制:（1）促进糖原异生;（2）减慢葡萄糖分解成CO 2 的过程;（3）减少机体组织对葡萄糖的利用。
2.1.2 蛋白代谢 促进淋巴、皮肤的蛋白质分解，抑制其合成，久用导致生长减慢、肌肉萎缩、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩、伤口愈合减慢。
2.1.3 脂肪代谢 促进脂肪分解，抑制合成。久用，胆固醇升高，并激活四肢皮下脂肪酶导致四肢脂肪减少，重新分布于面部、胸背部、臀部等。
2.1.4 水电解质代谢 具有较强的盐皮质激素作用:潴钠排钾，加强肾小球滤过和拮抗抗利尿素产生利尿作用，过多导致低钙引起骨质脱钙。
2.2 药理作用
2.2.1 抗炎作用 对各种原因如理化、生物、免疫所致的炎症表现为早期减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红肿热痛，后期抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成。GCS抗炎机制:GCS与糖皮素受体GR结合，影响某些参予炎症的基因转录而产生抗炎效应。GR广泛分布于身体各种组织:肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴、纤维细胞、胸腺，各类细胞其GR密度不同。GR由800个氨基酸构成，其C端与GCS结合，其中有2个锌指各结合4个半胱氨酸，其N端T1功能区涉及到与DNA结合后的转录性基因转移活化以及其他转录因子的结合，人的GR还有功能T2区，它对受体进入细胞核内起重要作用。未活化的GR与一大分子（约30KDA）蛋白复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白（HSP90）其C端与受体相结合，该复合物还可能结合其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS与GR结合HSP900被解离，则被活化的GCS-GR复合物迅速进入细胞核内部，进而与靶的基因启动因子（Promoter）序列的GCS反应成分（GRE）相结合，相应地引起转录的增加或减少，继而通过MRNA影响介质蛋白的合成。
（1）细胞因子（Cytokine）:在慢性炎症中起重要作用。其能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使WBC从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中WBC及巨嗜细胞活化，还可使血管通透性增强，刺激成纤维细胞增生，刺激淋巴细胞增殖分化，那么GCS则是通过与GR结合，通过抑制转录即NGRE的作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子:白介素（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8等转录，而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。证据表明，GCS可增加MRNA断裂而使上述细胞因子合成减少。（2）炎性介质:白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，LT有较强的WBC趋化作用，并增加血管通透性，PG可引起红肿热痛的炎性表现，GCS可通过增加脂皮素的合成及释放而抑制脂质介质白三烯（LT）、前列腺素PG及血小板活化因子（PAF）的生成，因为脂皮素可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2。GCS还可以诱导血管紧张素转化酶（ACE）而降解缓激肽，产生抗炎作用。缓激肽可引起血管舒张和致痛。（3）GCS可抑制巨噬细胞中的NO合酶（NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多，而增加炎性部位的血浆渗出、水肿及组织损伤。
2.2.2 免疫抑制作用 首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理;其次，对敏感动物由于使淋巴细胞破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少。GCS对人引起淋巴细胞暂时减少，原理是使淋巴细胞移行到血液以外的组织，而不是引起淋巴细胞溶解，在人体迄今为证实GCS治疗剂量能抑制抗体生成。
2.2.3 抗休克 超大剂量的GCS广泛用于各种休克，特别是中毒性休克，对其评价虽尚有争论，但应肯定下列作用:（1）解除血管痉挛，加强心肌收缩;（2）降低血管对某些缩血管物质的敏感性，恢复微循环血流动力，改善休克状态;（3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的生成;（4）提高机体对内毒素的耐受力，实际证明可保护动物对脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素的致死，减少到数倍至数十倍。
2.2.4 其他作用 （1）血液及造血系统:刺激骨髓造血，使RBC、Hb升高，大剂量使BPC升高，提高纤维蛋白的浓度，缩短凝血时间，使中性白细胞升高，但游走、吞噬、消化及糖酵解功能下降，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动，使淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少。（2）中枢神经系统:能提高其兴奋性，出现心快、激动、失眠等诱发精神失常，大剂量致儿童惊厥。（3）消化系统:促进胃酸和胃蛋白酶分泌、提高食欲、促进消化，大剂量诱发加重胃溃疡。
3 GCS在各型结核中的使用
3.1 在Ⅱ型肺结核中的应用 急性、亚急性血播、化疗中并用GCS常可获良好疗效，不仅中毒症状改善快，也能促进病变吸收，可缩短疗程。开始7～10天泼尼松口服30～40mg/d，以后每周减5mg，当减到20mg时再用3～4周，随后每周减5mg，至完全减掉为止，依据病情及药物副作用决定佐用GCS的疗程。用药时间偏长者停药时予以ACTH12.5～25mg/d。我院内科一般常选用地塞米松（DXM）5～15mg，依病情和公斤体重酌量，因为DXM是长效糖皮质激素，一般1～2周可减量，一般以2mg为准，4～6周减完，一般无皮质功能低下现象发生。
3.2 在Ⅲ型肺结核中的应用 浸润型肺结核一般不用GCS，只有干酪型肺炎者，由于中毒病状严重，可考虑并用GCS，可改善中毒症状，一般4～6周，我院内科的经验是小剂量DXM5mg/d静点2周左右递减掉，注意查痰普通菌培养及尿培养以选择具有特异性的敏感抗生素，抗结核化疗方案要科学有效，一般会取得满意疗效。对晚期重症、毁损肺病人，合并普通菌感染，抗痨化疗同时，可在敏感抗菌素中少量、短期加用GCS，以达到改善症状的目的。继发肺结核病程较长者，常有肾上腺皮质功能低下，其表现为衰弱、无力、血压偏低、厌食、纳差。使用激素可明显改善上述的临床症状。对消耗所致的轻度贫血，GCS可刺激骨髓造血功能，使RBC、Hb回升，也可使纤维蛋白的浓度提高，缩短凝血时间，利于中小量咯血的止血治疗。有人报导:DXM5mg加入25%GS20ml，BID-TID静注止血效果达78%。
3.3 在结核性胸膜炎中的应用
（1）一般为适应证:①对抗变态反应，减轻中毒症状。②减轻炎性变化，促进胸液吸收。③抑制过度机化，减少粘连机会。（2）给药方法:①DXM每日静点5～10mg。②局部即胸腔注入:我院内科自1986年起，探索出改良法胸穿取得成功。1）首次抽液量突破传统规定，尽量抽尽。2）胸腔注入DXM剂量突破规定（5～10mg），并注入INH0.3g，这样可缩短吸收时间，缩短住院时间，可彻底解决肋膈角粘连问题，形态学上无任何后遗症改变。自1995年1月～1998年12月，我院内二科收治胸膜炎202例，1995年25例，单纯胸膜炎不合并肺结核6例;1996年42例，单纯胸膜炎3例;1997年67例，单纯型11例;1998年68例，单纯型26例。内二科全部予以改良法治疗，在46例单纯结核性胸膜炎中治愈率100%，在并发的胸膜炎中治愈率86%，其中14%随肺结核转归而结局不同。治愈标准:（1）单纯胸膜炎:胸水彻底吸收，无粘连、无包裹，X线上无形态学改变。（2）肺结核并发胸膜炎:除单纯性胸膜炎的治愈标准之外，胸水全部吸收，个别或有轻度的肋膈角粘连或胸膜增厚，均未达到手术标准，基本未影响呼吸功能。北京市结核病研究所20世纪80年代胸膜炎占全部内科住院病人的5.9%，沈阳市第一结核病院1975～1981年胸膜炎占内科病人5.2%。我院1995～1998年胸膜炎占内科住院病人6.81%，说明结核性胸膜炎有逐年上升趋势。
3.4 GCS在结核治疗中的应用 GCS与抗结核药并用可提高对结脑的疗效，这一理论已被实践证实，并于20世纪80年代取得专家的共识。（1）GCS:抗炎、使毛细血管通透性下降，减少渗出。（2）降低颅内压，防止或减轻脑水肿。（3）抑制纤维组织增生，防止颅内粘连及脑脊液循环阻塞。（4）降低机体变态反应，改善机体一般状态，我院内科常用DXM5～15mg静点6～8周。关于鞘内注药，基于多种原因我院内科一般不常采用。
3.5 结核性心包炎、结腹治疗中也可并用GCS。
4 GCS在辅助治疗结核病时的注意事项
4.1 禁忌证 （1）曾患或现患严重精神病、癫痫;（2）活动性消化道溃疡，新近胃肠吻合术;（3）骨折、创伤修复期;（4）角膜溃疡;（5）严重的高血压，糖尿病;（6）孕妇;（7）肾上腺皮质功能亢进症;（8）抗生素无法控制的感染:如水痘、霉菌感染;（9）发热可疑肺门结核，Ⅱ型肺结核X线未显影期，未同用抗结核药物时。
4.2 用药原则 （1）全面分析、权衡利弊、合理应用。（2）目的明确，适可而止。（3）递减至停，必须与抗痨药、抗菌药并用，先停GCS后停抗生素。（4）选择上午6～8时给药，此 时为内源性GCS分泌高峰期。下丘脑-垂体-肾上腺轴对外源性GCS的反馈不敏感，即外源性GCS对肾上腺功能抑制减弱。
4.3 注意事项 （1）在对结核病人长期使用时，应注意柯兴氏征。注意补钾、补钙，加服维生素D。低盐、低糖、高蛋白饮食。（2）在Ⅱ型和重症Ⅲ型结核中，注意预防感染，予以敏感抗生素。（3）注意诱发溃疡病、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病。（4）儿童、老年、绝经期妇女注意骨质疏松，严重者导致自发性骨折，影响儿童发育，致畸。（5）与异烟肼同用诱发精神失常。
4.4 停药反应 （1）长期应用，尤其连日给药，减量过快或突然停用，由于皮质激素的反馈性抑制腺垂体对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与给药剂量，期限及个体差异有关，停用GCS后腺垂体分泌ACTH的功能需经3～5个月才恢复，肾上腺皮质对ACTH反应机能的恢复约6～9个月或更久，因此绝对不可骤然停药。（2）反跳现象:因为病人对外源性GCS产生了依赖性，病情又未完全控制，突然停用或减量过快导致原发病复发、恶化，常需加大剂量再行治疗，待病状缓解后，再逐渐减量至停用。
（收稿日期:2004-10-08）
作者单位:130500吉林省结核病医院
（编辑清 泉）