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首页合作平台在线期刊中华实用医药杂志2004年第4卷第23期临床医学

高雪病的诊断与治疗

来源:中华实用医药杂志
摘要:1临床资料本组3例病人中,女2例,男1例,年龄:26~38岁,平均31岁。均以脾大,脾功能亢进收住院,其中1例术前行骨穿检查涂片示:粒系增生减低,红系增生活跃,淋巴细胞大致正常,高雪细胞增多,诊断高雪病,3例病人查体:脾均为Ⅲ度大。入院纠正贫血后行脾切除,术后经过顺利,治愈出院,术后病理均示脾窦内见大量高雪细......

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  高雪病(Gauchet’s Disease)表现为脾肿大和脾功能亢进,行脾切除后,脾功能亢进症状缓解。笔者报告3例并结合文献对高雪病的一般临床特点和诊治问题进行了探讨。

  1 临床资料

    本组3例病人中,女2例,男1例,年龄:26~38岁,平均31岁。均以脾大,脾功能亢进收住院,其中1例术前行骨穿检查涂片示:粒系增生减低,红系增生活跃,淋巴细胞大致正常,高雪细胞增多,诊断高雪病,3例病人查体:脾均为Ⅲ度大。B超及CT均示:肝大、脾明显增大。实验室检查均表现为血红蛋白、血小板降低。入院纠正贫血后行脾切除,术后经过顺利,治愈出院,术后病理均示脾窦内见大量高雪细胞,符合高雪病。

    2 讨论

  高雪病是一种以葡萄糖脑苷酯在单核巨噬细胞系统的细胞内沉积为特征的脂类沉积病。由Phillip Gaucher于1882年首次报告。1965年确认此病为葡萄糖脑苷酯酶缺乏所致。表现为脾肿大,脾功能亢进,骨损害及神经受累。按其有无神经受累分成三种临床类型:1型:成人型为非神经病变型。2型:婴儿型或急性神经病变型。3型:幼年型。1型较为常见,多见于犹太人中,本组病例均为1型,现结合文献进行讨论。

    2.1 病因及发病机制 高雪病的三种类型均为葡萄糖脑苷酯酶(Glucoerebrosidase)活性缺乏所致。葡萄糖脑苷酯为巨噬细胞降解红细胞糖苷酯、神经节苷酯的代谢产物。葡萄糖脑苷酯为一种β-葡萄糖苷酯,正常情况下一种溶酶体酶,葡萄糖脑苷酯酶水解为葡萄糖和神经鞘氨醇。高雪病病人降解葡萄糖脑苷酯的β-葡萄糖苷酶即葡萄糖脑苷酯酶缺乏导致了葡萄糖脑苷酯沉积而发病 [1]  。葡萄糖脑苷酯酶基因和假基因皆定位于1号染色体2区1带至3区1带(q21~q31)。至少有34种酶基因突变型已被确认,男女发病率相等 [2]  。高雪病病人由于此酶的缺乏所致的葡萄糖脑苷酯在单核巨噬细胞系统的细胞内沉积,导致了肝脾增大,骨髓功能受损和骨损害,以及神经细胞损伤。

    2.2 病理表现 单核巨噬细胞系统内高雪细胞的出现,特别是骨髓内的出现,是此病的病理标志。这种细胞直径20~100μm,并有由于胞浆内物质沉积所致的皱纹纸样特征性外观。高雪细胞浆与高碘酸-雪夫染色体染色呈强阳性反应。以骨髓或其他组织内高雪细胞的出现来诊断高雪病通常是准确的。但亦有因假高雪细胞出现而误诊,如慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发骨髓瘤骨髓中可能出现假高雪细胞;以及骨髓片中高雪细胞过少而漏诊可能 [1]  。
     
  葡萄糖脑苷酯的沉积导致了器官增大和肺浸润。2型、3型病人的神经细胞受损可能是由于脑内葡萄糖脑苷酯酶的严重缺乏,毒性葡萄糖苷酯,即葡萄糖鞘氨醇沉积所致。葡萄糖脑苷酯在骨髓、肝、脾、肺、肾沉积导致血细胞减少,肝脾增大,弥漫性肺浸润,肾病和肾小球肾炎。高雪细胞在骨髓内浸润导致了骨皮质变薄,病理性骨折,骨痛,骨梗塞和骨缺血。仅在2型、3型病人中有中枢神经系统症状。

    2.3 临床表现

  1型病人可有多种表现,部分原因可归于包括较多突变类型。首发症状的出现时间可早至婴幼儿期晚至成人期,多数发病于青少年期。症状通常为由于血小板减少性贫血所致的易出血,此类症状通常由于其他症状出现才引起注意。继发于贫血所致的慢性乏力,肝肿大而肝功能损害可能不同时伴发,脾大和骨痛或病理性骨折。偶尔病人可有肺部症状。5岁以前诊断此病者,通常为非犹太人并且有一个较为恶性的病程。发病较晚、发病较轻者常由于血液或骨骼疾病或发现脾肿大行常规检查而发现。有症状者,脾肿大可进行性增至巨大。临床上,多数有骨损害的病人可出现X线改变。溶骨性骨损害可发生于长骨、肋骨和骨盆。骨硬化可较早出现,严重的骨痛和骨肿大可出现。多数病人还可出现股骨远端锥形烧瓶样畸形。由于巨脾的存在而造成的能量消耗,儿童病人可发育迟缓。本组病人仅有肝脾肿大和脾功能亢进症状而无其他表现。符合1型特点。

    2型,较少见,特别是迅速的神经系统病变和广泛的内脏损害。多死于2岁以内,通常于婴儿期发病,表现为进行性肌张力增加,斜视、器官肿大。生长受限和由于喉痉挛所致的喘鸣为典型改变。进行性精神运动性改变导致死亡,通常死于肺部并发症。
     
  3型,此型多见于婴幼儿,除器官肿大和骨受累外,神经病变亦出现。此型多见于瑞典人。此型又进一步分为三类。3a型以慢性进行性痴呆、共济失调、痉挛状态、以及眼球运动不能为特征。3b型突出表现为内脏损害眼球运动不能而无其他神经症状。3c型为3型病变中最轻的一种,仅为早期出现的眼球运动不能,内脏受累较轻 [3]  。

    2.4 诊断 高雪病需在鉴别原因不明的器官肿大,易出血,骨痛时予以考虑。骨穿检查通常可以有高雪细胞的出现。然而,确诊必须以离体的白细胞或培养的成纤维细胞内葡萄糖脑苷酯酶活性测定证实 [2]  。由于基因型和表现型的一致关系,DNA检测可确定葡萄糖脑苷酯酶基因的突变类型,特别是Ashkenazi犹太人中。大多数的犹太人家庭可以通过DNA和酶学检测确认携带者。DNA检测应在所有家庭成员中进行,但应注意即使同宗族中亦有可能包括多种基因突变型。产前诊断可以通过绒毛膜或培养羊毛液细胞进行酶活性测定或DNA诊断。本组依据肝脾肿大,下肢瘀斑的病史,骨髓内出现高雪细胞诊断。以脾内高雪细胞出现而确诊。

    2.5 治疗 过去,对1型病人的治疗主要为对症治疗。包括输血治疗贫血,对有严重心肺并发症或脾功能亢进者实行脾切除术或部分脾切除术。然而,脾切除术可加速脂类沉积于肝、骨的速度。脾切除术与部分脾切除术比较,部分脾切除术由于有:(1)减轻巨脾的不适症状;(2)纠正脾功能亢进;(3)残余脾组织提供了一个脂类沉积库而起到减轻肝、骨脂类沉积损害作用;(4)保留脾免疫功能的优点而更具优势 [5]  。针对骨痛予以镇痛治疗,关节置换治疗畸形,少数病人可行骨髓移植,如果成功则较为有效。但需有相配的供体,而且发病率和死亡率亦较高 [3]  。对2型、3型病人的神经受累无有效治疗手段。最近应用纯化胎盘或重组葡萄糖脑苷酯酶(分别为Alglucerase和Imiglucerase商品名分别为Ceredase Cerezyme)的安全性和有效性已被证实 [4]  。尽管酶替代治疗被认为是最昂贵的药物治疗。临床应用表明隔周以30~60IU/kg静脉注射可以纠正骨外症状,部分脾切除术的应用 [5,6]  与酶替代治疗比较意义不大。然而,酶替代治疗在纠正和防止骨并发症上仍需进一步研究。目前的研究正致力基因治疗1型病人。尽管在高雪病基因治疗尚未实现的今天,酶替代疗法不失为一种可取的治疗措施。而且国内已有应用酶替代治疗的报道 [7]  。但由于价格昂贵而限制了它的应用。

    国内现有条件对1型高雪病治疗,通常为脾切除术或部分脾切除术及其他对症治疗。本病人由于仅采取了脾切除术,而未应用酶替代疗法,其可能发生的肝、骨损害应密 切随访。

  参考文献

    1 Beutler E.Morden Diagnosis and Treatment of Gaucher’s Disease.AM J Dis Child,1993,147(11):1175-1183.

    2 Morales LE.Gaucher’s Disease:A Review,Ann Pharmacother,1996,30(4):381-388.

    3 Balicki D,Beutler E.Reviews in Molecular Medicine:Gauchewr Disˉease.Medicine,1995,74(6):305-323.

    4 Mistry PK,Wraight EP.Cox TM.Therapeutic Delivery of Proteins to Macrophages:Implications for Treatmenht of Gaucher’s Disease.Lancet,1996,348:1555-1559.

    5 Morgenstern L,Verham R,Weinstein I,et al.Subtotal Splenectomy for Garcher’s Disese:A Follow-up Study.Am Surg,1993,59(12):860-865.

    6 Holcomb GW,Green HL.Fatal Hemorrhage Cause by Diseasebression After Partial Splenctomy forTypeⅢGsucher’s Disease.J Pediatr Surg,1993,28(12):1572-1574.

    7 石慧文,臧晏,胡亚美,等.酶制剂Geredase替代治疗高雪氏病:附1例分析.中华医学会遗传学杂志,1995,12(6):375-376.     

  作者单位:116400辽宁大连庄河市中心医院 

  (收稿日期:2004-08-14)

  (编辑一 凡) 

作者: 孙文斌 李玉廉 2005-8-3
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