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【摘要】 目的 探讨血液透析与血液灌流联合治疗急性有机磷农药中毒中间综合征（IMS）患者的临床疗效。方法 将27例IMS患者随机分为血液透析与血液灌流联合组、血液灌流组及对照组。血液透析与血液灌流联合组、血液透析组均在综合治疗的基础上，合理使用阿托品及肟类胆碱酯酶复能剂，同时给予血液透析与血液灌流联合治疗和单纯血液透析治疗;对照组在综合治疗的基础上，使用阿托品及肟类胆碱酯酶复能剂，通过观察患者存活率、IMS病程及中毒至治疗时间、昏迷至清醒时间、平均住院时间、阿托品用量、胆碱酯酶恢复正常时间等来判断血液透析与血液灌流联合治疗的疗效。结果 血液透析与血液灌流联合治疗组存活率87.5%，优于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）。IMS病程短于血液灌流组（P<0.05）及对照组（P<0.01）;呼吸肌麻痹发生率少于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）;阿托品用量少于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）、解磷定用量少于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）、胆碱酯酶恢复正常时间（P<0.05）。结论 血液透析与血液灌流联合治疗急性有机磷农药中毒中间综合征（IMS）疗效显著，患者存活率显著提高，IMS病程明显缩短，呼吸肌麻痹数明显减少，及全血胆碱酯酶活性迅速恢复。
关键词 血液灌流 血液透析 有机磷农药中毒 中间综合征
Treatment of intermediate syndrome by hemodialysis combined with hemoperfusion
Jin ShiKun，ZhangHua，Du Yi，et al.
The Fifth Affiliated Hospial of Sun-Sen University，Zhuhai，Guangdong519000.
【Abstract】 Objective To explore the effect of hemodialysis（HD）combined with hemoperfusion（HP）on inˉtermediate syndrome（IMS）induced by acute organophosphorus pesticides poisoning（AOPP）.Methods 27patients were randomly distributed into HD+HP group，HP group and control group.The first two groups were given general therapy and proper atropine and cholinesterase recovery drugs，also simultaneously treated with HD+HP and HP sepˉarately，while control group was only given general therapy and proper atropine and cholinesterase recovery drugs.We observed the survival rate，course of IMS and other parameters of the patients with or without HD+HP treatment.Reˉsults The survival rate，course of IMS，the incidence of respiratory muscles paralysis and other parameters were much better in the HD+HP groups than that of the HD and control groups.Conclusion Patients with IMS induced by AOPPwere treated with HP+HD could significantly improve their survival rate，lessen the course of IMS，the time of cholinesterase recovery and incidence of respiratory muscle paralysis.
Key words hemodialysis hemoperfusion acute organophosphorus pesticides poisoning intermediate synˉdrome
急性有机磷农药中毒（Acute Organophosphorus Pestieides，AOPP）是常见的内科急症之一，中间综合征（Intermediate Syndrme，IMS）特征是呼吸肌、肢体近端肌群、颈屈肌及脑神经运动支支配的肌肉无力或麻痹。IMS症状出现于中毒后6～72h。IMS发生后，使用阿托品及胆碱酯酶复能剂疗效不佳，患者诊断和抢救不及时导致呼吸肌麻痹，病死率很高。随着AOPP患者诊治水平的提高，急性症状期的病死率已明显下降，IMS已成为AOPP的主要死因，在充分认识IMS的发生机制及预后的基础上，探讨血液透析与血液灌流联合治疗急性有机磷农药中毒中间综合征（IMS）并配合药物等综合治疗，对提高IMS患者救治水平有重要的临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料 我院1996年10月～2004年10月住院治疗急性有机磷农药中毒中间综合征患者27例，将所有急性有机磷农药中毒患者随机分为血液透析（HD）与血液灌流（HP）联合治疗组、血液透析组（HD）和对照组;均为口服中毒及中、重度中毒患者，有些患者伴饮酒史;三组年龄、服农药量、服农药种类、胆碱酯酶活性及中毒到行治疗的时间比较均无统计学差异。服农药量（ˉx±s）:血透+血灌组（146.25±45.34）ml、血透组（147.77±54.94）ml、对照组（150.0±67.33）ml，三组比较差异无显著性（P>0.05）;中毒至就诊时间:血透+血灌组（6.5±4.87）h、血透组（7.11±5.20）h、对照组（6.5±4.37）h，三组比较差异无显著性（P>0.05）;IMS发生时两组临床资料比较（ˉx±s）:服农药至IMS发生时间:血透+血灌组（13.62±2.44）h，血透组（13.11±2.66）h，对照组（13.3±4.13）h;IMS发生时已用阿托品量:血透+血灌组（576.37±171.19）mg，血透组（608.22±309.36）mg，对照组（954.7±204.87）mg;IMS发生时已用解磷定量:血透+血灌组（6.25±1.66）g，血透组（8.0±3.08）g，对照组（16.3±5.33）g;IMS恢复时间:血透+血灌组（3.63±1.06）h、血透组（5.11±1.26）h、对照组（13.9±4.79）h;昏迷至清醒时间:血透+血灌组（8.12±2.23）h、血透组（10.44±3.20）h、对照组（13.8±4.89）h;平均住院时间:血透+血灌组（9.88±1.81）d、血透组（13.88±3.37）d、对照组（16.9±5.52）d，三组对比差异有显著性。IMS症状出现于中毒后6～72h;患者以进行性呼吸肌无力等呼吸肌受累为主、肢体活动受限（抬举困难），肌力Ⅰ～Ⅲ级，吞咽困难、紫绀、自主呼吸消失，诊断呼吸肌麻痹，临床特点与有关文献报道相符 ［1］ ;本组27例患者均以呼吸肌受累为首发症状，20例表现为憋气、呼吸困难，渐加重;15例四肢活动受限，肌力Ⅱ～Ⅲ级;10例抬头困难;4例吞咽困难;2例自主呼吸消失，呼吸肌麻痹。
1.2 AOPP的诊断与分级标准 ［2］ 、IMS诊断标准 ［3］ 、鉴别诊断 ［4］ 符合《急性中毒的诊断与救治》中有机磷中毒的诊断与分级中的重度AOPP;口服有机磷农药史，瞳孔缩小、大汗、流涎、呼吸困难、昏迷或肺脑水肿等，血CHE活性<正常值的30%，有机磷定性（+）。按Fengsheng He的IMS诊断标准:（1）确切的服有机磷农药史;（2）肌无力发生于中、重度急性有机磷中毒后1～4d;（3）急性胆碱能症状已控制，患者神志恢复清醒;（4）肌无力或麻痹:主要为屈颈肌、四肢近端肌肉、脑神经运动支支配的肌肉和（或）呼吸肌;（5）腱反射减弱或消失，不伴感觉障碍;（6）胆碱酯酶活性持续减低;（7）肌电仪高频重复刺激周围神经呈波幅进行性递减。鉴别诊断:（1）排除AOPP的反跳;（2）排除由于有机磷中毒导致脑水肿所并发的中枢性呼吸衰竭;（3）排除了农药中三烷基硫代磷酸酯类杂质对肺的损害所造成的通气和换气障碍，与急性呼吸窘迫综合征的表现;（4）排除重症肌无力胆碱能危象和有机磷中毒所致的迟发性周围神经病等疾病。
1.3 治疗方法 所有患者均予以常规洗胃，阿托品及肟类胆碱酯酶复能剂（解磷定）治疗，维持阿托品化状态;于中毒后6h内行血液透析与血液灌流联合治疗，应用330ml丽珠HA型血液灌流器与F6血液透析器进行串联，血液透析机为德国费森尤斯透析机（F-4008E），采用A—V穿剌或颈内静脉双腔管建立临时血管通路;在床旁进行血液灌流联 合血液透析治疗，HA型血液灌流器串联于血液透析机之前，血流量250～300ml/min，透析液流量为500ml/min，肝素采用体内全身肝素化法，先做血液透析联合血液灌流治疗2～3h，灌流器吸附能力达到饱和后取下灌流器，再继续透析1～2h，总的治疗时间为4～5h，必要时再次加强巩固治疗;将灌流器置于透析器前血路管道动脉段上，以防止透析器超滤脱水使血液浓缩影响灌流;避免灌流器内凝血;血流量及肝素量可根据病人治疗中情况随时调整。IBM持续时间以呼吸功能恢复为准（即撤离呼吸机的时间），疗程3～7天，以脑神经支配肌肉恢复最快，颈屈肌及肢体肌肉恢复次之，最后呼吸肌功能恢复。
1.4 胆碱酯酶测定法 血胆碱酯酶测定采用纸片法，正常范围30～80U，（试纸由广州市越秀东方新科技研究所提供）;轻度中毒为70%～50%，中度中毒为50%～30%，重度中毒为30%以下。住院患者立即行血胆碱酯酶活力测定，每1h监测1次，取患者每次最低值进行统计。
1.5 因条件有限未做有机磷检测及高频重复刺激周围神经的肌电图检查。
1.6 统计学方法 计量资料用ˉx±s表示，两独立样本资料采用t检验。
2 结果
2.1 一般情况 （1）HP+HD组:男3例，女5例;年龄20～40岁;平均32±6.57岁;其中氧化乐果2例、甲拌磷1例、敌敌畏2例、乐果2例、1059对硫磷1例。深昏迷5例、浅昏迷3例、肌肉颤动3例、脑水肿2例、呼吸衰竭2例、休克4例;胆碱酯酶活性（21.3±8.5）%。（2）HD组:男4例，女5例;年龄14～40岁;平均29.67±7.42岁;其中氧化乐果2例、敌敌畏2例、乐果3例、马拉硫磷1例、1059对硫磷1例。深昏迷6例、浅昏迷2例、肌肉颤动2例，脑水肿3例、呼吸衰竭2例、休克3例;胆碱酯酶活性（22.4±9.4）%。（3）对照组:男4例，女6例;年龄17～45岁;平均29.9±9.53岁;其中甲胺磷1例、氧化乐果3例、甲拌磷2例、敌敌畏1例、乐果2例、马拉硫磷1例;深昏迷4例、浅昏迷6例、肌肉颤动5例、脑水肿2例、呼吸衰竭3例、休克2例;胆碱酯酶活性（21.9±7.7）%。2.2 临床疗效 见表1。
表1 3组患者治疗效果比较 （略）
3 讨论
急性有机磷农药中毒在我国每年发病人数达5～7万人;近年临床资料分析，引起IMS的有机磷农药多系二甲氧基类化合物 ［5］ ;国内多见于乐果、氧化乐果、敌敌畏、对硫磷、久硫磷、甲胺磷中毒及混合农药中毒。死亡原因:均为中毒时间过长，并发肺水肿、脑水肿、呼吸循环衰竭等。血 液净化治疗近年来应用于有机磷重症中毒病人的治疗，取得了显著疗效，对于已发生急性肺水肿、呼吸抑制和休克者应早期行血液灌流联合血液透析治疗。由于临床上发生IMS者多由二甲氧基化合物，在抢救过程中，虽然急性症状缓解，但仍需认真对患者进行神经系统方面检查，特别要观察患者肌力和腱反射变化，若肌力、腱反射减弱或消失，吞咽困难，呼吸困难等，应进行肌电图等检查，以便早期诊断，及时治疗。
IMS发生机制:中间综合征的发生涉及有机磷中毒病程的自身变化，患者的遗传特性及环境条件、毒物动力学等多种因素之一，中间综合征是有机磷农药的主要致死原因。有机磷大量进入机体后与乙酰胆碱酯酶结合，使乙酰胆碱大量蓄积，在突触间隙内的大量乙酰胆碱持续作用于突触后膜上的N-受体，使其脱敏而致神经肌肉传导阻滞，引起一系列肌力减弱甚至麻痹症状 ［6］ ;以及有机磷被人体吸收后，抑制体内胆碱酯酶活性，使之失去水解乙酰胆碱的能力。本研究结果显示:血液透析与血液灌流联合治疗组存活率87.5%，优于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）。IMS病程短于血液灌流组（P<0.05）及对照组（P<0.01）;呼吸肌麻痹发生率少于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）;阿托品用量少于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）、解磷定用量少于血液透析组（P<0.05）及对照组（P<0.01）、胆碱酯酶恢复正常时间（P<0.05）;表明血液透析与血液灌流联合治疗急性有机磷农药中毒中间综合征（IMS）疗效显著，使患者存活率显著提高，IMS病程明显缩短，呼吸肌麻痹数明显减少和改善呼吸肌麻痹的发生，以及使全血胆碱酯酶活性迅速恢复。此结果与相关文献报道结论相符 ［7］ 。
血液灌流联合血液透析治疗急性有机磷农药中毒中间综合征，能直接清除体内磷，这是目前药物治疗达不到的 ［7］ ;有机磷农药具有脂溶性和环状结构，血液灌流联合血液透析治疗清除毒物能力增大，且两者联合克服了单独进行血液灌流时体外循环血液的温度不能维持在正常范围及不能超滤脱水的不足之处。两者相互协同、弥补，尤其对严重中毒致多器官功能衰竭者。采取两者联合应用的方法，既能使毒物清除完全，又能减轻肺水肿、脑水肿，很大程度上降低死亡率 ［8］ 。同时很快纠正中毒引起的酸碱平衡失调及电解质紊乱，进一步防止并发症，尤其对CHE复能剂无效或疗效较差的AOPP，两者联合疗效显著。因HP只能清除毒物本身，不能恢复CHE活性，不能纠正毒物引起的病理生理反应，必须配合阿托品及CHE复能剂才能发挥显著作用，且活性炭对药物的竞争吸附力与时间呈负相关，中毒时间越长，吸附效率越低 ［9］ 。联合治疗可防止血液经过血液透析器后浓缩造成凝血，防止酸碱平衡失调及电解质紊乱，利用透析机的加温装置使回流的血液加温［10］ 。
目前应用血液透析与血液灌流联合并配合综合治疗IMS的显著疗效;据国外研究报道血透与血灌联合治疗效果较好，以服毒6h内治疗效果为佳，此时血中毒物浓度达高峰期，且多以游离状态存在，清除的效果最好 ［11］ 。早期反复应用以清除血液中和蓄积组织中释放入血的有机磷农药，提高治愈率。血液灌流能吸附与蛋白高度结合的药物及脂溶性毒物，有机磷农药为高度脂溶性，在人体内分布容量大，毒物可继续经肠道、肌肉、内脏，尤其是脂肪组织再次释放入血，再次中毒，因此，重复灌流 ［12］ ，单次血液灌流无 法完全清除血液中的毒物浓度，患者可发生二次昏迷;同时患者血压偏低，血流量降低，需要留置颈静脉插管或股静脉插管等，以便行连续性灌流或血透及血灌联合治疗。尤其是氧化乐果等，与有机磷农药对中毒酶的自动重活化有明显的抑制作用，进而表明IMS发生后，由于患者体内持续存在有机磷，因此使用阿托品及肟类胆碱酯酶复能剂治疗效果欠佳 ［13］ 。阿托品治疗只能对抗其毒蕈碱样症状，不能清除体内有机磷，亦不能使已失去活性的CHE复活;CHE复能剂可使某些CHE复活，但对已经老化的中毒酶及与乐果结合的中毒酶无效，对与敌敌畏结合的中毒酶疗效较差。如果不用HP，体内的有机磷只能靠缓慢代谢排出体外，期间易产生IMS等，IMS患者血循环中有持续存在的有机磷;活性炭对有机磷有很强的吸附作用，患者血泵流速200ml/min，2.5h以上，经数次循环，充分将血中的有机磷清除，使阿托品的用量减少，病程缩短，减少IMS的发生率，降低死亡率。胆碱酯酶活力测定是诊断有机磷中毒的特异性试验指标，对中毒程度轻重，疗效判断和预后估计极为重要。临床验证血液灌流与血液透析联合治疗对急性有机磷农药中毒IMS的疗效观察，通过全血胆碱酯酶活性的测定，并与阿托品、肟类复能剂等综合治疗，研究IMS的发生机制及有效的救治措施，降低并发症及后遗症的发生，提高抢救成功率及存活率，具有重要的临床意义。
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基金项目:珠海市科技局立项课题（2002055-6）
作者单位:1 519000珠海中山大学附属第五医院肾内科
2 810001西宁青海省医学院附属医院肾内科
（收稿日期:2004-11-15） （编辑青 山）