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【摘要】 D-2-叔丁氧羰基氨基-2-（4-羟苯基）乙酸是新型第二代高效、低毒、耐酶的头孢菌素类广谱抗菌药头孢丙烯（cefprozil）的侧链，用D-4-羟基苯甘氨酸与二碳酸二叔丁酯可一步反应得到，并对文献方法进行了改进，析出固体时用石油醚代替苯，收率92.5%。本合成工艺简单易操作，反应条件温和，适合工业化生产。
关键词 D-2-叔丁氧羰基氨基-2-（4-羟苯基）乙酸 头孢丙烯 侧链 合成
头孢丙烯（cefprozil）是美国百时美施贵宝公司创制的新型第二代高效、低毒、耐酶的广谱口服抗生素，对G + 、G - 菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G + 菌活性尤为突出。1991年12月获FDA批准上市，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上、下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。它的疗效独特，现为世界前200个畅销药之一。目前国内仅有中美上海施贵宝制药有限公司进口原料生产的制剂 ［1］ 。D-2-叔丁氧羰基氨基-2-（4-羟苯基）乙酸（1）是它的侧链。文献报道 ［2］ ，以氯甲酸对硝基苯酯与叔丁醇酯化形成活性酯后，用以保护D-4-羟基苯甘氨酸的氨基可 得到（1），但收率仅52%，而且此方法中所用氯甲酸对硝基苯酯毒性较大、易水解。我们用D-4-羟基苯甘氨酸（2）与二碳酸二叔丁酯（3）可一步反应得到（1） ［3］ （见图1），并对文献方法 ［3］ 进行了改进，析出固体时用石油醚代替苯，收率92.5%（文献 ［3］ :86%）。本合成工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。FP-62型熔点仪（瑞士梅特勒托勒多公司产品）（2）D-4-羟基苯甘氨酸（分析纯，ACROS ORGANICS）;（3）二碳酸二叔丁酯（化学纯，上海苏懿化学试剂有限公司）;其他试剂均为分析纯。
D-2-叔丁氧羰基氨基-2-（4-羟基苯基）乙酸的合成: HO C H NH 2 COOH （3） 40℃1h HO C H COOH
N COOC（CH 3 ） 3 H （2） （1）
图1 实验部分 略
在500ml三颈瓶中加入甲醇（340ml），搅拌下加入（2）33.4g，0.20mol和（3）87.3g，0.4mol。搅拌均匀后，分批加入三乙胺（41ml，0.294mol），加毕，水浴升温40℃反应1h。反应毕，减压回收甲醇至干，残留物中加入400ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌下用10%盐酸调至pH3，静置分取乙酸乙酯层，少量水洗，无水MgSO 4 干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物中加入200ml石油醚，室温搅拌30min，冰箱冷藏3h，析出大量白色固体，过滤，滤饼石油醚洗涤，50℃真空干燥，得（1）49.4g，92.5%，mp112℃～114℃（文献 ［3］ :收率86%）。
参考文献
1 肖涛，张孝清，曹芳.头孢丙烯的合成.中国医药工业杂志，2004，35（7）:388-390.
2 Anderson GW，MCGregor AC.t-Butyloxycarbonylamino acids and their use in peptide synthesis.J Am Chem Soc，1957，79:6180-6183.
3 LEE，Gwan，Sun，et al.Method of preparing cephalosporins using4-hyˉdroxyphenylglycine derivatives.WO02/068428A1，2002-09-06.
作者单位:225321江苏泰州扬子江药业集团药物研究所
（收稿日期:2004-09-26） （编辑若 木）