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首页合作平台在线期刊中华实用医药杂志2005年第5卷第2期综述

环境雌激素的研究进展

来源:中华实用医药杂志
摘要:【摘要】环境雌激素问题已成为全球性的焦点问题。本文综述了近期国内外的研究工作,介绍了环境雌激素的定义、特性、分类。在生物体内的作用机制、活性的鉴别及评价方法以及生物降解的研究等。从多方面阐述了环境雌激素对人和动物具有免疫毒性、内分泌毒性、生殖发育毒性的影响、致癌性及其它一些毒性效应。...

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  【摘要】  环境雌激素问题已成为全球性的焦点问题;本文综述了近期国内外的研究工作,介绍了环境雌激素的定义、特性、分类;在生物体内的作用机制、活性的鉴别及评价方法以及生物降解的研究等;从多方面阐述了环境雌激素对人和动物具有免疫毒性、内分泌毒性、生殖发育毒性的影响、致癌性及其它一些毒性效应;简要介绍了对环境雌激素机制的进一步研究方向;提出了应加强国际合作,共同研究和预防环境雌激素的危害并指出了今后应重点研究的方向。

  【关键词】  环境 环境雌激素 研究进展

   随着工农业的发展,大量危害环境和人类健康的化学品被不断地释放到自然环境中,其中大部分为有机合成物。它们在环境中性质稳定,存留时间长,有较强的生物蓄积毒性甚至“三致”(致癌、致畸形和致突变)等作用,给人体及环境带来极大的危害。因此环境污染及其危害等的研究已成为世界各国关注的焦点。其中,EEDs中的EEs更是成为目前环境科学工程研究领域中的一大热点。 1 EEs的定义、特性及种类和对环境的影响 EEDs(Environmental Endocrine Disruptors)即环境内分泌干扰物,美国环境保护组织内分泌干扰物筛选测试咨询委员会定义为:能通过干扰激素功能引起个体或人群可逆性或不可逆性生物学效应的环境化合物。EEs(Environmental Estrogens)即环境雌激素 [1] :是指一类进入机体后,具有干扰体内正常内分泌物质的合成、释放、运输、结合、代谢等过程,激活或抑制内分泌系统的功能,从而破坏维持机体稳定性和调控作用的化合物,包括人工合成化合物及植物天然雌激素,属于EEDs中的一类。EEs种类繁多,广泛分布于自然界中,大致可分为如下几类 [2] :

  (1)多氯联苯类(PCBs,polychlorinated Biphenyls):1968年日本“米糠油事件”的罪魁祸首是PCBs;

    (2)二恶英类(Diopxinlike chemicals):其中TCDD(2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin)被认为是已知最毒的Dioxin衍生物,1996年6月比利时报道了有关Dioxin的公害事件;

    (3)农用化学品类(Agricultural Chemicals):典型代表如DDT,狄氏剂,艾氏剂等;

    (4)双酚类(BPsBisphenols)和烷基酚类:如双酚A(Bisphenol A),t-辛基酚(4-t-Octylphenol)和壬基酚(4-Nonylphenol)等;

    (5)酞酸酯类(PAEs phthalates):其中DEP,DMP和DOP已被我国确定为环境优先控制污染物 [3] 。

    (6)金属化合类:目前以三丁基锡研究较多。

  (7)其它环境激素类。

  2 EEs对人体健康的危害和检测方法

  它们中有80%以上可直接进入环境。我国是正处于快速发展中的农业大国,各种化学品和农药的大范围、大剂量使用很可能使我国成为EEs污染大国。由于它们大多是脂溶性、化学性质稳定、难降解、可通过食物链富集如美国加利福尼亚清湖湖水中DDT浓度及北美五大湖湖水中PCB的浓度分别为6.25×10 -8 mol/kg、5.64×10 -12 mol/kg,而以鱼类为食的Podiceps ssp及海鸥体内这两种环境雌激素浓度分别为5×10 -3 mol/kg、1.4×10 -4 mol/kg,富集系数高达8×10 5 及2.5×10 7 。野生动物血液中的DDT含量通常为0.001ng/L,是动物正常血液雌二醇浓度的1000倍 [4] ;生物半衰期较长,其对环境的危害严重而持久;并可在机体内长期蓄积的有机化合物,通过直接或间接进入人体,对人体健康有着难以估量的危害。

  2.1 EEs对动物及人的危害是通过扰乱内分泌、免疫、神经等系统的正常功能而产生多种疾病,主要表现在以下几个方面 [1] 。

  (1)致癌作用:有研究资料表明体内脂肪和血清中DDE和PCBs含量高的妇女,其乳腺癌发生率高于对照组。

    (2)对生殖和发育的影响:这已成为目前关注的焦点。在出生1~5天内经口给SD大鼠染料木酮可使雌性动物的动情周期紊乱,生殖能力降低,子宫和卵巢出现病理改变 [5] 。而此影响对男性尤为突出:表现为性腺发育不良,精子数量减少,睾丸癌等,生殖道肿瘤和先天畸形增多;妊娠12~21天雌性大鼠暴露邻苯二甲酸二丁酯[di(n-butvl)ph-thal-ate DBP]可致子代雄鼠成熟后生殖道畸形,睾丸肿胀,间质细胞胞浆肥大,曲细精管延长且存在大量多核精原细胞,精子生成减少 [6] ;

    (3)对神经系统的影响:如二恶英可促使甲状腺激素(TSH)分泌增加,还可刺激垂体LH和FSH产量增加,如海豚有机锡中毒后,因神经细胞受损不能辨别方向而冲上海滩“集体自杀”,智能低下,神经行为异常等。

    (4)对免疫系统的影响:可通过作用于下丘脑-垂体-性腺轴中的任一环节,打破机体内雌激素和雄激素的平衡,改变机体免疫功能和增加自身免疫疾病的作用。已有文献资料报道:人接触乙烯雌酚,氨基甲酸酯,有机磷农药,多氯联苯,二恶英,金属类化合物,有机氯农药等可影响机体免疫功能;WeisglasKuperus等研究发现人免疫系统的失常与婴儿出生前和出生后暴露于PCBs和PCDDs的程度有关 [7] 。(5)其它的毒性作用:如可使人或动物出现行为、学习、记忆力障碍,也可出现注意力,感觉功能和精神发育的改变等。2.2 EEs的检测及其活性的鉴别研究 环境化合物是否具有雌激素样作用不能单从分子结构上加以推测,要通过科学的实验研究来证明,因而便形成了许多检测其生物活性的方法如子宫增长实验,这是最早建立的检测雌激素活性的经典方法 [8] ;过氧化物酶活力测定 [9] :雌激素或具有雌激素活性的化合物用于子宫时可引起子宫产生大量糖原,磷酸酯酶和过氧化物酶等,但只有过氧化物酶对雌激素作用为特异性应答;子宫血管渗透性实验 [10] ;受体竞争实验 [1] :根据雌激素作用的原理,雌激素要发挥作用必须与胞浆中的雌激素受体结合,激活受体并组成复合物,然后进入胞核与染色体的雌激素作用元件结合,调节基因的表达和转录;人类乳腺癌细胞培养,肝细胞卵黄素生成实验及大鼠子宫腺癌细胞培养等;分子生物学方法主要包括Lec-9转染细胞系统;ERs重组酵母实验和荧光偏振实验及将雌激素受体嵌入到附有金属电极脂质双分子层内,在脂质双分子层中间用电阻和电容组成循环电路;酵母Two-hybrid检测Yasui将大鼠雌激素受体的配体结构域构建于重组酵母细胞表面,用荧光标记的雌二醇与其结合,显示强的结合性,用于筛检和清除环境中的雌激素样物质 [11] 。

  3 EES在环境中的迁移转化与降解研究

  EES在环境中的迁移转化主要取决于其本身性质以及环境的条件,他们可以通过吸附、挥发、水解、光解、生物富集和生物降解作用等过程进行迁移转化,目前各国正在研究开发的方法主要有:高温溶解、光催化、光化学分解法、超临界流体法、微生物分解法等,但催化降解是目前研究的热点,其中以生物降解和光解为主,这也是今后研究的主要方向 [12] 。近年来生物降解研究较多的主要有接种物试验、原水/废水试验、土壤/沉积物试验、初始性生物降解试验、最终生物降解试验等,如2000年Tanaka等研究了模拟的底部沉积物对5种内分泌干扰物的降解:这些物质吸附在海沙上,烷基酚(壬基酚和辛基酚)、合成雌激素(炔雌酚)和邻苯二甲酸酯被真菌漆酶在有氧下发生酚氧化,双酚A在胞外聚合并被担子菌类的漆酶降解,邻苯二甲酸二丁酯在念珠菌属Cylindracea的脂肪酶作用下水解 [13] 。

  近20年的研究表明水环境中的污染物能在半导体催化作用下迅速光解,这些研究成果表明:光解将成为污染物降解和废水处理的新型手段。目前研究较多的有:如1995年黄国兰等研究了三丁基氯化锡紫外光催化降解反应;1998年,戴树桂等研究了自然光对三丁基锡TBT的降解能力;2000年Segmulle等用HPLC-NMR和HPLC-MS方法对炔雌醇溶液的自然氧化和光解产物进行鉴定;2000年Cole-man等人研究了EE2的有氧催化(TiO2为催化剂)光降解;2001年Yoshida等人也对TiO2为催化剂的降解进行了研究报道;2002年也有相关的报道以及最近对17α-雌二醇、17β-炔雌二醇及雌酮在汞灯或紫外光照下的光解进行了研究表明均有不同程度的降解 [13] 。

  4 EEs的研究展望

  目前针对EEs的研究主要集中于:EEs对男性生殖系统发育和功能的影响及作用的分子机制;多种EEs对男性生殖系统的共同效应;加强寻找鉴别EEs的环境标志物和生物标志物及多重机制的EEs检测方法体系等。今后应着重加强以下各方面的研究工作:

  (1)应建立科学准确的环境污染物雌激素活性筛选方法,充分利用人类基因组计划研究结果进行毒理芯片的研究及对EEs污染的环境机理如生物修复等的研究;

    (2)必须建立一套科学的,灵敏的检测EEs的方法及进一步研究EEs对机体损害的作用机制;

    (3)选择合适的动物模型,研究各种外源性雌激素之间以及外源性与内源性雌激素之间的相互作用;

    (4)继续加强人群流行病学研究,探讨剂量-反应(效应)关系,为EES类化学物质的鉴别提供科学依据;

    (5)从作用机理研究着手,选择灵敏度高、特异性好的标志物,对EEs对机体的影响作出科学的综合评价; 同时,广泛开展科普宣传工作,提高警惕,加强认识和正确对待EEs问题及对EEs的基础研究。

  综上所述,目前对EES污染物的研究主要集中在单一污染物的生态毒性、污染物的处理方法和危害的作用机制以及筛选污染物的灵敏快速简捷的监测和检出方法。对环境中污染物的研究已有了一定的成果,建立了相关的分析方法,但因它们特殊的作用,仍有许多研究工作有待进一步加强,因而今后我们应着重于研究建立动态分析模型和在细胞水平上或通过动物实验解析发生作用的机制,开发测量其对人类影响的生物标志,研究其复合影响和简易测定污染物及污染程度的方法及更快更经济的处理技术与高灵敏度的检测技术。当前对环境雌激素的研究尚处于探索阶段,其作用机制、途径、特点、危害等还需深入研究,这一领域已成为当前生物、化学、医学等学科的交叉研究热点之一,随着分子生物学实验方法的应用、基因工程、生物芯片中毒理芯片、纳米半导体材料、催化污染物降解、环境污染物雌激素活性的筛选等技术的发展与完善,将对环境雌激素的研究及其污染防治起到积极的推动作用,对环境雌激素的研究也有着现实的意义。

  参考文献

  1 王亚东,陈小玉,陈琛.环境雌激素与人类健康.河南预防医学杂志,2003,14(1):54-59.

    2 窦大营,赵红卫,姚思德.环境污染雌激素问题概述.科技导报, 2001,(8):15-17.

    3 胡晓宇,张克荣,孙俊红,等.中国环境中邻苯二甲酸酯类化合物污染的研究.中国卫生检验杂志,2003,13(1):9-14.

    4 包国章,董德明,李向林,等.环境雌激素生态影响的研究进展, 2001,20(5):44-50.

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    6 My I Chreert E,Sar,M,Wallace DG,et al.Testosterone insufficiency and abnormal proliferation of leyding cells and gonocytes in rats exposed to di(n-lactyl)phthalate.Reprod Toxicol,2002,16(1):19-28.

    7 Weisglas-Kuporus N,Sas TCJ,Koopman-Esseboom C,et al.Immuno-logical effect of backgroud prenatal and postnatal exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls in Dutch infants.Pediatr Res,1995,38:404-410.

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    9 郑丽舒,金一和,张颖华.二氧化钛纳米粒和雌二醇对小鼠子宫脏器系数和过氧化物酶活性的影响.中国工业医学杂志,2002,15(2):83-84.

    10 Milligan SR.Relative Potency of Xenobiotic estrogens in an acute in vi-vo mannalian assay.Environ Health Perspect,1998,106(1):23-26.

    11 Yasui M,Shibasaki S,Kuroda K,An arming yeast with the ability to entrapfl uorescent17beta-estradiol on the cell Surface.Appl Micro-bial Biotech-nol,2002,59(2~3):329-331.

    12 刘生利,刘彬,邓南圣.环境内分泌干扰物研究进展.上海环境科学,2003,22(1):57-61.

    13 刘先利,刘彬,吴峰,等.环境雌激素及其降解途径.环境科学与技术,2003,26(4):3-5. 

  (编辑罗 彬)

  作者单位:418000湖南省怀化医专医学检验系

作者: 张志军 2005-8-4
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