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由细菌耐药而产生的耐药菌株已成为引起感染的常见致病菌。耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）/耐红霉素肺炎链球菌（MRSP）是目前临床常见的耐药菌之一。肺炎链球菌是社区获得性肺炎/社区获得性脑膜炎/中耳炎/菌血症等常见的病原菌。由于PRSP、MRSP的分离率不断上升，给临床治疗带来困难。所以深入了解肺炎链球菌的耐药机制与耐药菌株的变迁以及治疗对策，在此基础上选择恰当的对耐药菌株有效的抗菌药物，以提高用药的针对性与实用性，对避免/减缓耐药菌的产生，使治疗达最佳化，有着十分重要的临床意义。
1 PRSP耐药机制
据资料报道，肺炎链球菌对青霉素/β-内酰胺类抗菌药的耐药机制主要是靶位点———青霉素结合蛋白PBPs的改变。肺炎链球菌有多个PBPs，敏感肺炎链球菌的PBP 1a/1b 、PBP 2a/2x/2b 都很容易被β-内酰胺类抗菌药结合而杀菌。而耐肺炎链球菌菌株则PBP -1a、2x、2a、2b 由于分子量较大使进入菌体的抗菌药不能与PBPs位点结合而失去杀菌效力。耐药基因通过PBP 1a 与PBP 2x 在肺炎链球菌之间转移，横向转移，把耐药性由耐药菌株转移到敏感菌株中去 ［1］ 。
2 MRSP耐药机制
肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药耐药主要由主动外排系统来实现。14/15负大环内酯类有一种专门编码———流出泵蛋白基因mcf（A）介导，这类耐药为低水平耐药。另一基因erm（B）表达甲基化酶，使23sr RNA甲基化，导致肺炎链球菌对大环内酯类（M）林可霉素（L）链阳霉素B（SB）交叉耐药（MLSB） ［1］ 。肺炎链球菌中的erm基因绝大多数为ermB基因。这是目前MRSP感染治疗的主要障碍所在。
3 PRSP菌株的变迁与现状
原本对青霉素高度敏感的肺炎链球菌随着β-内酰胺类抗菌药使用频率的增加，20世纪70年代就出现了耐青霉素肺炎链球菌的有关报道 ［2］ ，世界上的一些国家与地区，PRSP感染占肺炎链球菌分离比例西班牙为50%、香港地区45%、美国南非为40%、日本为37%，国内90年代末PRSP发生率不高，青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSSP）为10%～14%，PRSP少见。其后耐药率明显上升，2001年达42%～55%，PRSP分离率为1.7%～10%。当前PRSP越来越多，趋势显著。
4 MRSP菌株的变迁与现状
大环内酯类抗菌药近年来大量应用于治疗呼吸道感染 ［3］ ，致使肺炎链球菌对大环内酯类耐药率达50%～70%。我国台湾省将该类药物作为无基础疾病的社区获得性肺炎的一线药物，导致分离的MRSP对大环内酯类的耐药率高达98%。国内MRSP多为内在型（MLS）耐药，红霉素的最低抑菌浓度数值高，加之大环内酯类、林可霉素、链阳菌素B交叉耐药等问题，一般治疗量难以奏效，已经成为治疗MR-SP感染的一大障碍。
5 治疗对策
5.1 治疗药物 一般PISP（中介水平耐药）仍可选用青霉素治疗，但应加大剂量 ［1］ ;PRSP所致的下呼吸道感染可选用阿莫西林500mg/克拉维酸钾125mg（675mg）配方的方案治疗。
奎奴普丁30/达福普丁70，该药为复合制剂，属链阳菌素类抗菌药，协同抗菌活性增强为单药的8～16倍，用于PISP、PRSP、MRSP感染治疗。
利 口 奈 唑胺，该药为唑烷酮类新型化学合成抗菌药，对PISP、PRSP均有高度抗菌活性。特点为有静脉与口服制剂，口服吸收完全，与静脉给药相比，其绝对生物利用度达100%，适合于序贯疗法。由于作用部位和方式独特，（选择性结合于50s亚单位核糖体、抑制细菌蛋白质合成），不易与其他抑制细菌蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药，体外也不易诱导产生耐药性，此为该药的优点。
5.2 用药动学/药效学参数规范抗菌药的使用行为 PRSP/MRSP分离率不断上升，与头孢菌素与大环内酯类抗菌药的大量使用以及治疗方案不合理有很大关系 ［4］ 。如头孢曲松钠对PRSP本有很强抗药作用，但单剂量治疗，使治疗后的血药浓度虽高于抗敏感的肺炎链球菌但低于抗耐药肺炎链球菌的浓度，助长了耐药的增长。而MRSP则主要是广泛应用大环内酯类抗菌药所致。
1998年3月，在“如何合理使用抗菌药”大型国际学术交流研讨会上有专家指出:药代动力学/药效学参数是判断药物抗菌效力的最重要的指标。在感染疾病治疗中，选择药物和剂量时，必须考虑这些药物能否达到有效杀灭耐药菌株所需的药动学/药效学参数水平。β-内酰胺类抗菌药物的药效取决于其存在的时间而非浓度，当浓度>4倍MIC时，其杀菌作用随之增强，药物浓度持续的时间对其杀菌效果更具决定性。大环内酯类抗菌药在药物浓度≥MIC时，且在（5～10）×MIC时其抑菌/杀菌效果最强，可防止耐药性的产生 ［2］ 。
细菌耐药性产生的原因复杂，但只要做到采用药动学/药效学参数制定最佳给药方案和策略性的定期更换使用抗菌药物，细菌产生耐药性的可能性是能够避免或减缓的。
参考文献
1 李家泰.耐药球菌感染现状和合理治疗的重要性.好医生继续教育网站.
2 陈素芳.病原菌对抗菌药耐药性的变迁与对策，成都医药，2000，26，3.
3 徐述湘.我国抗菌药物耐药特点大观.中国医药报，2004，9，A5.4 翁心华，卢洪洲.感染性疾病的几个临床问题.中华实用内科杂志，2004，24（8）:8.
作者单位:610081四川省林业中心医院