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【关键词】 肥厚性心肌病 扩张性心肌病 肉碱 肌小节蛋白 突变
Genetic progress of hypertrophic cardiomyopathy
Yang Li，Li Xiaohui
Department of Basic Medicine，Third Military Medical University，Chongqing400038.
【Abstract】 Objective As the flying advance of molecuse genetics，knowledges about controllinghypertrophiccardiomyopathy on genetic level are improving ceaselessly.In familial hypertrophic cardiomyopathy，nine gene abnor-malities have been discovered in the sarcomere，i.e.the genes of beta cardiac myosin heavy chain，cardiac troponin T，alpha-cardiac actin.HCM can result in clinical symptoms ranging from no symptoms to severe heart failure and pre-mature sudden death.An improtant recently established cause of cardiomyopathy is carnitine transporter defect;it is treated effectively with oral carnitine.Many others factors are generally associated with hypertrophic cardiomyopathy，such as:changes in the expression in extracellular matrix（ECM）proteins，modulatory calcineurin-interacting proteins（MCIPs）…We are investingating the relation between genotype and phenotype embed.Researching the disease's on genetic level has changed the concepts of therapy.In this article，we summarized the new progress of hypertrophic car-diomyopathy's molecue genetic and the signification of reseaching heart diseases from genetic level.
【Key words】 hypertrophic cardiomyopathy（HCM） dilated cardiomyopathy（DCM） carnitine sarcomeric proteins mutation
肥厚性心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心肌非对称性肥厚和心室（一般指左室）内腔变小为特征的原发性心肌病，还可以发生左室内腔扩张和心衰。在左心室从正常到扩张的过程中伴随着心肌功能的损害，可呈扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）样变。HCM是一种常见的心肌病，而且是使健康年青人猝死的主要疾病，其发病较慢，突变相起的失调在无症状期逐渐积累，最后由于失代偿导致心肌肥大，以致心衰。同以往的认识相比，新的研究发现该病的患病基因携带率更高，是危害人类健康的主要疾病 ［1］ 。心肌病是心肌功能减退导致的心脏肌肉的疾病，它以横纹肌病变为原发改变。研究已发现基因突变是导致原发性心肌病的重要病生基础，如:肉碱蛋白基因的突变导致遗传缺陷，细胞骨架蛋白基因的突变导致转录缺陷，ATP调节蛋白基因的突变导致心肌能量不足，Ca 2+ 活性和敏感性的改变导致Ca 2+ 平衡的异常等可导致HCM和（或）DCM ［2］ 。
1 肌小节蛋白基因与肥厚性心肌病（HCM）
大约有50%的肥厚性心肌病（HCM）患者显示出家族遗传性，由基因突变造成的肌节功能异常是引发HCM的主要原因。在家族遗传性HCM患者中已发现在肌小节中有9个基因的异常，包括:beta-肌球蛋白重链、肌钙蛋白T、alpha-原肌球蛋白、肌球结合蛋白-C、调节性肌球蛋白轻链、肌钙蛋白I、alpha-肌动蛋白等 ［3］ 。在芬兰，为了评定HCM的基因背景和表型的表达，他们用PCR-SSCP的方法在库奥皮奥（芬兰中南部一城市）大学医院筛选了35例有9个不同编码肌小节蛋白的基因（基中有5个是以前报道过，其余4个迄今尚未报道）的无家族关联的HCM病人。研究发现:肌球蛋白-结合蛋白（MYBPC3）基因突变率是最高的，占26%;其中在35例病人中发现了6例病人有MYBPC3→Gln1061X的异常突变，占17%，同时在每个病例中均发现了MYBPC3的其它突变（IVS5-2A→C，IVS14→13G→A，和Ex25deltaLys）;还发现alpha-原肌球蛋白（TPM1）的突变（TPM1→Asp175Asn）占11%。单膜标本分析（Haplotype anal-ysis）提示MYBPC3-Gln1061X和TPM1-Asp175Asn是两个最常见的突变;在一个家族的beta-肌浆蛋白基因重链（MYH7）仅发生一种突变（MYH7→Arg719Trp）;同时编码al-pha-肌动蛋白、肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白（cTnT）、C或调节性肌球蛋白轻链（RLC）的基因发生的突变可不致病。总结发现:在上述35例HCM患者中，肌球蛋白-结合蛋白（MYBPC3→Gln1061X，VSS-2A→C，IVS14→13G→A，和Ex25deltaLyS），alpha-原肌球蛋白（TPM1→Asp175Asn），和Beta-肌球蛋白基因重链（MYH7→Arg719Trp）的6种突变占61%，但在所有HCM病人中只占40% ［4］ 。
2 肉碱与肥厚性心肌病
肉碱是食物的组成成分，被认为是类维生素的营养素。它是一种氨基酸衍生物，在肝脏和肾脏中由赖氨酸和蛋氨酸合成，然后进入血液循环，此外也可在大脑中合成。人们可从饮食中得到，摄入量可决定其吸收速率，是一种重要的辅因子。肉碱有两种异构体-D型和L型，只有L型肉碱才具有生物学活性。最新研究发现肉碱载体的缺陷是导致心肌病的重要因素，同时可通过口服肉碱可得到有效的治疗。早期发作的扩张性和（或）肥厚性心肌病伴低血糖昏迷，低血清和组织浓度的肉碱提示有原生质膜的高亲合肉碱载体缺陷。通过干扰皮肤纤维原细胞或成淋巴细胞对肉碱的摄取可得到这个诊断，同时分析亲生父母和患病小孩的OCTN2基因的突变证实了该观点。高浓度口服肉碱可逆转儿童常染色体隐性遗传病的致命因子，并通过对亲兄弟阻妹的对比，发现肉碱治疗能阻止临床显性的发展。这种带家族性致病基因的人群在成年，特别是在有其它致病因子（如:高血压）合并存在的情况下，易患心肌病。在人类高/低亲合力的肉碱载体中，OTCN1和OCTN2是有机阳离子的特殊多功能载体，其中OCTN2参与肾脏、肠、肝脏和胎盘排除阳离子药物的过程，因此，这些载体的缺陷能明显影响肾脏对头孢菌素、异搏定、奎尼丁和丙戊酸等药物的吸收。鼠科11号染色体Octn2基因（人类OCTN2基因位点5q31上的对线基因）的自发性点突变造成内脏脂肪变的幼鼠是一种极好的高亲合力肉碱载体OCTN2缺陷的模型，已经可在该类老鼠中克隆到1/3的高特异性有机阳离子/肉碱载体 ［5］ 。常染色体控制的遣传性心律失常和左室发育不良发生率大约为1/15000，它们表现为心律失常和右室肥大，导致这种遗传性疾病的突变在因定位于1、2、10、14号染色体 ［6］ 。
3 年龄与肥厚性心肌病
肥厚性心肌病可在任何年龄组发病，发生的年龄越小病变越重，且预后越差。本病进展缓慢，可多年稳定，也可在参加日常劳动和用力活动时猝死（多数是由于严重的心律失常及急剧的血流动力学障碍，如:室性心动过速、心室纤颤及并发预激综合征的阵发性室上性心动过速或快速型房颤导致）。有引起心肌病的基因突变但尚无临床症状的青年人，在急性脂肪酸氧化紊乱代偿不全时会导致心律不齐和心肌病（尤脂原发性的）的发生。突变引起的失调在无症状期逐渐累积，最后导致心肌肥大，但我们需注意的是含肌钙蛋白T，肌钙蛋白I基因异常的家族性HCM患者发生猝死时的心肌肥大可不明显 ［3］ 。此外，遗传性脂质紊乱可导致家族性高胆甾醇血症和家族复合性高脂蛋白，脂蛋白（α）可导致冠脉疾病，提高脂蛋白（α）的水平可导致以及加速早期的冠脉疾病和家族性高胆甾醇血症。导致遗传性脂质紊乱的基因定位于6号染色体，同时6号染色体在儿童时期可高表达 ［6］ 。 临床上，HCM可贯穿从无临床症状到心衰乃至猝死的全过程。HCM是运动员和年龄小于35岁的人发生猝死的最普遍的原因 ［7］ 。
4 影响心肌肥厚的其它因素
扩张性心肌病（DCM）是多种原因造成的心脏扩张，心肌肥大/心内膜和间质纤维化是病理诊断要点。一些家族性扩张性心肌病表现在组成细胞骨架的成分如:肌线间蛋白和昆布氨酸-A/C的基困异常。在散发或部分家族性扩张性心肌病患者还发现了detla-sarcoglycan基因的突变。在肥厚性和扩张性心肌病中都可存在线粒体基因的突变。丙肝病毒是慢性病毒性心肌炎导致扩张性心肌病的一个病原学因素。免疫学的异常如:抗肌浆球蛋白自身抗体、b-受体、ADP/ATP载体蛋白的异常也可导致扩张性心肌病 ［3］ 。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白和其跨膜受体以及整合素表达的变化与原发性/继发性心肌病的心肌重建有关。其中ECM提供了心脏活动所必须的化学和结构的基础和病理生理信号，同时修复构成ECM的各种成分的异常与心肌肥厚和心衰有关 ［8］ 。最近发现了在心脏、骨骼肌和大脑优先表达一小家族的结构相关蛋白———调节性钙调神经磷酸酶反应蛋白（Modulatory calcineurin-interactin proteins，MCIPs）。MCIPs能结合并限制心肌肥大或心衰时激活的钙调神经磷酸酶，钙/钙调蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。在哺乳动物中，钙调神经磷酸酶通过内在反馈钙调神经经磷酸酶信号转导调节系统诱导MICP1基因的转录。通过限制基因转录过的老鼠心脏的人类MCIPs的表达能削弱一系列刺激引起的心肌肥大 ［9］ 。
5 基因学研究的意义
医学治疗遗传性心脏病的靶点不仅仅增加心室收缩力，还包括调节与之有关的神经、体液 ［10］ 。分子心脏病学是研究遗传性心脏病的新途径，其两者关系的研究进展使我们确定了某些基因和分子因素与先天性心脏病有关，通过对基因显性型的认识可改变治疗上的观点，为将来的基因治疗提供了更多的前景。在单基因疾病中，遗传学检测不仅可用于提供明确的诊断依据，估计预后，同时还可为有突变基因而无临床表现的病人提供治疗上的考虑。由于一半的家族肥厚性心肌性显示了遗传性，故遗传学的研究对HCM患者的发病情况有了更深层次的了解，基因检测也是划分HCM患者危险度的很先进的方法。大量的研究集中在异常基因型与临床表现的关系上，这些对基因的评价会提高了人们对HCM无症状病人和轻症状病人的检测与治疗上的重视。通过对显性基因的学习，基因突变与临床疾病的关系可更加清楚了，因此这就强调了学习家族性显性基因的重要性 ［11］ 。
6 结语
虽然我们知道许多基因的异常导致了疾病，同时也有许多相关的临床介绍，但这些基因到底是怎样导致疾病，以及具体通过怎样的方法来修改突变基因可治疗疾病，我们却知道得不清楚，如:HCM是常染色体显型遗传，我们却仅知道治疗的目的是灭活基因或其编码的蛋白。所以基因治疗目前仍然处于理论准备阶段，但我们相信通过对机制进一步的研究，增加对心肌活动基础生物学的了解，最终能找到治疗人类肥厚性心肌病（HCM）的新方法 ［7］ 。
参考文献
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11 Keller D I，Carrier L，Schwartz K.Genetics of familial cardiomyopathies and arrhythmias.Swiss Med Wkly，2002，132（29-30）:401-407.
作者单位:400038重庆第三军医大学基础医学部（为新药研究室，通信作者）