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2 对脑缺血缺氧、水肿的保护作用
EGB含有黄酮苷和内酯类等50多种物质,其中黄酮、萜烯内酯和单体内酯其有多种药理活性,对脑缺血缺氧、水肿保护作用与抗血小板活性化因子(PAF)、抗自由基和改善脑血管循环的作用密切相关:(1)PAF是一种烷基磷脂,能够出嗜碱粒细胞、单核细胞、中性粒细胞以及血小板等分泌出来,其主要作用是促进血小板聚集、中性粒细胞脱颗粒释放自由基,提高小血管壁的通透性等;当脑组织损伤时PAF水平升高,可导致细胞内钙离子升高、蛋白激酶C(Ca/DAG介导)、磷脂酶等被激活,另外,兴奋性氨基酸释放增多加重脑细胞兴奋性毒性(一种反射性作用),而EGB的有效成分是PAF的特异性受体拮抗剂,竞争性抑制PAF与受体结合,主要与细胞壁上的卵磷脂受体亲和力增加,因而减轻对脑细胞毒性,使脑细胞恢复正常功能。(2)脑缺血缺氧时脑组织抗氧化酶活性下降,再灌注时产生大量自由基,引起脑血管收缩,加重脑组织的缺血缺氧,到后期可致脑水肿的产生。EGB还有还原性羟基(OH - )功能基因,可清除氧自由基、羟自由基、氮氧化物等,对抗脂质自由基、脂过氧自由基、脂氧自由基、氢自由基和烷自由基等,通过对这些自由基起一种氢原子供体的作用而终止反应链,从而阻止和抑制自由基反应和脂质过氧化反应,EGB还参与调节自由基反应酶的活性(如SOD、谷胱甘肽过氧化酶),减少自由基和脂质过氧化对脑的损伤,保护脑细胞;(3)EGB通过刺激儿茶酚胺类物质释放和延长其降解过程,使小血管收缩减少脑组织液的渗出,利于减轻水肿,在脑缺血缺氧后期,EGB通过刺激前列环素A和内皮舒张因子的生成而产生舒张动静脉血管作用,共同维持血管壁的张力,使受损伤的脑组织和周围血管组织血流量增加,降低血管壁的通透性,抑制脑水肿的发生 [7] 。药效动力学表明口服银杏叶提取物具有很高的生物利用度 [8] ,其抗氧化作用强于水溶性抗氧化剂,与脂溶性维生素E相当,应用后脑水肿的发展明显减慢,脑组织的脂质过氧化物明显减少 [9] 。吴晓燕 [10] 研究表明EBG萜内脂会有A、B、C、M、J五个亚型,能明显阻止PAF与兔血小板膜分离的PAF受体结合;其中以B型对血小板活化因子作用最强,其特异的PAF拮抗作用是通过清除各种自由基,具有维生素P样作用,降低毛细血管的通透性,改善血管脆性,扩张脑血管,改善脑细胞的代谢,进而减轻脑缺血缺氧引起的脑水肿。Chavez动物实验发现,EGB通过维持α肾上腺素能收缩性和β肾上腺素能舒张性血管调节来保护血管平滑肌紧张度,还能通过防止神经突触体多巴胺重摄取,或阻止多巴胺再摄取抑制剂与膜的特异性结合而抑制多巴胺能神经作用 [11] 。
另外,在严重脑缺血缺氧时,神经细胞膜受损,导致ATP依赖的离子泵功能丧失,引起细胞快速失钾,大量的钠、钙、氯离子内流,激活了磷脂酶C,同时K + 、腺苷及儿茶酚胺的释放,激活cAMP依赖的磷脂酶A,这些磷脂酶可催化膜脂质分解,从而使血中游离脂肪酸升高致酸中毒而加重脑水肿;有实验数据证明脑缺血缺氧时可使磷脂下降,通过给大鼠服用EGB后,发现脑微粒体的总磷脂水平恢复正常,改善缺血缺氧诱导的脑细胞膜断裂,同时阻止磷脂的水解,减少水解产物胆碱的释放,抑制Ca 2+ 内流进入缺血的细胞 [12] 。EGB还可降低脑缺血缺氧活脑组织匀浆中的丙二醛、乳酸含量,提升维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、超氧化物歧化酶和红细胞谷胱苷肽含量及活性,有利于脑缺血缺氧及水肿症状消除 [13] 。
3 对大脑记忆力的影响
记忆力的丧失是由于神经元递质丢失和神经传递受 阻,智力下降与氧和葡萄糖供应不足有关。研究表明,EGB主要是通过增加大脑海马胆碱的再摄取,减少M型胆碱受体和α 2 肾上腺素受体及递质的丢失,从而发挥改善学习和记忆的能力。Caltagirone通过对大鼠的实验,让大鼠持续服用EGB能够上调鼠海马α 2 肾上腺素受体,增加大脑皮质层去甲肾上腺素受体数目,而减少β肾上腺素受体的数目 [14] 。还有研究者发现EGB可显著抑制缺血再灌注引起的海马皮质及下丘脑等各脑区组织线粒体膜蛋白结合钙离子的升高,避免大脑细胞线粒体受到伤害 [15] ;EGB还能促进大脑循环代谢,增强记忆力;它通过减少海马区神经元的丢失,影响海马神经元的超微结构;在脑缺血缺氧状态下可致大量的自由基产生,而自由基产生过多主要引起体内的抗氧化防御系统失调,如抗氧化酶活性降低以及抗氧化剂的耗竭,海马及下丘脑皮质层组织谷胱甘肽(GSH-PX)活性降低。此外,细胞内Ca 2+ 超载在缺血再灌注引起脑组织损伤中担任关键角色,导致海马神经元的损伤,而海马是一个与学习记忆力关系密切的脑区,海马神经元受到损伤可致记忆力障碍。因此,EGB对缓解头昏、疲劳、眩晕、焦虑、抑郁、耳鸣及提高注意力效果明显 [16] 。
4 对帕金森病的防治作用
实验结果表明,EGB0.1g/kg每日灌胃给药1次,连续给药14天后能明显缩短大鼠由于腹腔注射毒扁豆碱所引起的震颤麻痹持续时间,减轻由6-羟多巴胺微量单侧黑质注射而造成的帕金森大鼠模型的旋转,提示具有防治作用 [17] 。另实验结果显示银杏总内酯可使模型动物损伤侧纹状体的多巴胺(DA)含量升高,多巴胺高香草酸(多巴胺最终代谢物)和多巴二羟苯乙酸升高,其机制是:(1)通过保护残存的损伤侧黑质神经元,使得纹状体多巴胺的减少得到控制,并保持在一定的水平;(2)银杏内酯抑制纹状体DA的代谢,从而升高DA的水平。
5 对脑神经的保护作用
脑缺血缺氧引起细胞外兴奋性氨基酸升高,刺激脑内精氨酸代谢生成的一氧化氮(NO),当NO过量产生时,则导致神经元毒性作用的发生,大量的神经细胞凋亡,而且它还可以与超氧化物反应生成羟自由基等活性氧自由基,加重神经的毒性,尤其对脑神经的损害作用明显。Guideitti学者研究报道银杏内酯A、B可通过血脑屏障抑制大鼠神经细胞NO的产生,在非细胞反应体系上,EGB可清除NO,当用羟胺与过氧化氢酶复合物Ⅰ反应生成NO时,EGB可抑制NO诱导的血红蛋白氧化,并且同时还可抑制可诱导型一氧化氢合成酶的活性及其mRNA的表达,加强神经细胞中神经生长因子的功能,从而保护脑神经细胞免受缺血缺氧性的损伤,减少了神经细胞的凋亡 [18] 。朱艳双 [19] 报道EGB治疗作用是抑制缺血脑区的IL-β核糖核酸的过量表达以及嗜中性粒细胞在该区的滤过聚集,因此EGB在部分程度上是通过抑制嗜中性粒细胞所介导的炎性反应发挥神经元的保护作用。在动物实验研究表明银杏内酯明显提高缺氧神经细胞的活性和生存能力,减轻细胞的形态学损伤,保护缺血神经元凋亡和海马苔藓纤维功能,促进海马高素和胆碱的吸收,抑制海马糖皮质激素受体的向下调节增强神经元的可塑性。
6 展望
EGB通过多年的深入研究,其疗效已得到肯定,对心、脑血管作用,清除机体内的各种自由基,抑制细胞脂质过氧化,促进脑缺氧区的血液流变以及提高心脑的能量代谢,增强患者的免疫功能,同时对中枢神经递质起一定的保护作用,增加去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的含量,乙酰胆碱(Ach)的释放,抑制儿茶酚胺类物质的再摄取等,消除脑水肿,促进脑血肿的吸收,恢复脑细胞和神经细胞的功能。因此,临床上可用于心脑血管疾病、老年性痴呆、帕金森病、不宁腿综合征、慢性精神分裂症等。但EGB仍有许多有待更深入的以及拓展其它领域方面的研究,如对心脏疾病、高脂血症、心脑血管疾病愈合康复性治疗和预防性治疗。EGB不良反应显然少而轻,临床约1%患者出现食欲减退、恶心、腹胀、腹泻、偶有头晕、头痛及耳鸣等 [20,21] ,尚未发现其它严重的不良反应,但不可掉以轻心,应密切关注。
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作者单位:530022广西南宁,南宁市第一人民医院