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Home医源资料库在线期刊中华实用医药杂志2005年第5卷第17期

β2-受体激动剂在哮喘防治中的作用

来源:中华实用医药杂志
摘要:β2-受体激动剂(即β2-肾上腺素能受体激动剂)的临床应用已有20余年的历史,是目前临床应用较广、种类较多的支气管解痉剂,特别是β2-受体激动剂的吸入剂型已广泛用于支气管哮喘急性发作的治疗,可以有效地缓解哮喘的急性症状。许多专家认为β2-受体激动剂是缓解哮喘急性发作的主要药物,既可用于间歇性的急性发作,也可用......

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    β2-受体激动剂(即β2-肾上腺素能受体激动剂)的临床应用已有20余年的历史,是目前临床应用较广、种类较多的支气管解痉剂,特别是β2-受体激动剂的吸入剂型已广泛用于支气管哮喘急性发作的治疗,可以有效地缓解哮喘的急性症状。许多专家认为β2-受体激动剂是缓解哮喘急性发作的主要药物,既可用于间歇性的急性发作,也可用于帮助控制气管的持续性的支气管痉挛。进入20世纪80年代后期,许多长效β2-受体激动剂的出现使临床用药更为方便,每日用药次数减少,尤其是配合吸入给药,临床上取得了很好的缓解哮喘症状的疗效。这些具有选择性强、作用时间长的β2-受体激动剂的使用,大大降低了药物副作用发生的几率,在缓解哮喘症状方面取得满意疗效。

  1  β2-受体激动剂的现代药理学研究

  1.1  作用机制的研究  β2-受体激动剂治疗支气管哮喘的作用机制是由于其选择性的作用于β2-肾上腺素能受体,从而使气道平滑肌松弛,达到支气管扩张效应。β2-受体激动剂进入体内后与平滑肌表面的具有高亲和力状态的β2-肾上腺素能受体结合并相互作用,借助核苷酸耦合蛋白,激活腺苷酸活化酶,该酶将三磷酸腺苷转变成3,5-环磷酸腺苷(cAMP),cAMP在细胞内浓度增加,cAMP作为一种传递信使引起细胞内的蛋白激酶A的脱磷酸作用,并抑制肌球蛋白的磷酸化,使其轻链激酶的活性降低,刺激了细胞内的Ca2+泵,使细胞内的Ca2+排出细胞外,细胞内Ca2+浓度下降,造成细胞内粗细丝微细结构发生改变,导致肌节延长,使气道平滑肌松弛,从而达到支气管扩张的目的。

  近年来的基础研究证实β2-受体激动剂还具有较强的肥大细胞膜保护作用,这是β2-受体激动剂支气管扩张效应的另一主要机制。沙丁胺醇可以抑制人体肥大细胞释放组胺和白细胞三烯等炎性介质,特别是长效β2-受体激动剂,不仅有强有力的肥大细胞膜保护作用,还具有气道抗炎作用,Formoterol的肥大细胞膜保护作用是沙丁胺醇的40~400倍或其以上,Salmeterol的肥大细胞膜保护作用比沙丁胺醇也强5~20倍。

  由于肺组织包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、纤毛上皮细胞和其他上皮细胞均分布着大量的β2-肾上腺素能受体,还由于哮喘病人的气道中肥大细胞的数目明显增多,所以为β2-受体激动剂提供了广泛的效应部位,从而引起一系列药理学效应导致支气管扩张。

  1.2  药理作用的研究  β2-受体激动剂的药理作用是复杂的和多途径的,主要表现在以下几方面:(1)气道平滑肌松弛所导致的支气管扩张效应。(2)通过稳定肥大细胞膜,抑制其释放炎性介质而起作用,以长效β2-受体激动剂的作用更加明显。(3)刺激气道内副交感神经突触上的β2-肾上腺素能受体,从而抑制气道的胆碱能神经介质的传递。(4)增加气道的黏液纤毛清除能力及促进气道的排痰作用。(5)改善心血管的血流动力学,降低肺动脉高压,增加心室射血分数。(6)改善呼吸肌的收缩力。

  2  β2-受体激动剂的种类及应用

  根据β2-受体激动剂的化学结构可将β2-受体激动剂分为配基糖苷类(沙丁胺醇)、间苯二酚类(间羟舒喘宁)和水杨醇类(福莫特罗等)。根据β2-受体激动剂作用持续时间分成短效、中效和长效三大类。

  2.1  短效类  这一类药物为β2-受体激动剂的第一代制剂,共约有10余种。这类药物的疗效持续时间较短,口服给药通常维持4~6h,吸入给药维持3~4h。主要包括以下几种药物。

  2.1.1  沙丁胺醇(Salbutamol、Ventolin)  商品名为舒喘灵、气雾剂商品名为喘乐宁气雾剂。是目前国内最为常用的β2-受体激动剂,具有较强的支气管扩张效应。该药以吸入给药为主。

  吸入剂型有:0.5%舒喘灵溶液[0.03ml/(kg·次),雾化吸入]、喘乐宁气雾剂、喘宁蝶和速克喘干粉剂,常规吸入量为0.1~0.2mg/次(即1~2喷),每日4~6次。吸入后5min左右见效,疗效持续时间3~4h。该药吸入剂量偏大时仍有心悸或心律失常、手指震颤、头痛、兴奋等副作用。

  缓释口服剂型:如全特宁(Volmax)、长效喘乐宁等,作用持续时间为12h。用于夜间哮喘的预防,常用量成人为8mg,儿童为4mg,每晚睡前1次。

    舒喘灵静脉注射:重度哮喘发作,雾化吸入0.5%舒喘灵溶液后病情未见好转,可用舒喘灵静脉注射,学龄儿童剂量为每次5μg/kg,如病情十分严重,可将舒喘灵2mg加入10%葡萄糖溶液250ml内静脉滴注,速度为1ml/min,起效时间约为20~30min,病情好转滴速减慢,维持时间4~6h,故6~8h可重复用药。学龄前儿童舒喘灵剂量应减半。静脉用药时可引起血钾降低,应予注意。

  2.1.2  邻氯喘息定(Clorprenaline,盐酸氯喘片)  该药有较强的支气管扩张作用,其兴奋心脏的副作用小于沙丁胺醇。主要通过口服给药,吸收良好,服后30min见效,约持续4~6h,成人常规口服剂量为5~10mg/次,每日3~4次。临床也有邻氯喘息定与克敏嗪的复方制剂称复方氯喘片,对变应性哮喘效果较好。

  2.2  中效类  中效β2-受体激动剂主要为第二代制剂,这类药物的共同特点为对β2-肾上腺素能受体的选择性更高,作用时间更长,副作用也相应减少。口服给药疗效维持6~10h,吸入给药维持4~5h。

  2.2.1  间羟舒喘宁(Terbutaline,特布他林)  口服片剂为博利康尼,吸入剂有喘康速气雾剂、博利康尼都保干粉剂、博利康尼雾化溶液):其支气管扩张效应可持续6~8h,通常在吸入后迅速起效。间羟舒喘宁具有较强的肥大细胞膜稳定作用,对β2-肾上腺素能受体有更强的选择性,因此其对心脏和肌肉震颤等副作用更小,仅为舒喘灵的1/10,而其支气管扩张效应与舒喘灵相似,可以显著地改善肺通气功能。口服给药30~60min起效,吸入给药后5~15min起效,作用持续6h以上。常规吸入量为0.25~0.5mg/次,每日3~4次,口服剂量为2.5~5mg/次,每日2~3次。

  博利康尼雾化溶液(2.5mg/ml)吸入:儿童体重<20kg,每次1ml,体重>20kg,每次2ml。

  2.2.2  氯丁喘胺(tulobuterol、lobuterol)  亦称托布特罗、叔丁氯喘通,商品名为息克平。是邻氯喘息定的衍生物,在20世纪70年代末期问世,是一种具有较高选择性的中长效β2-受体激动剂,其作用强度与沙丁胺醇相似,但其心血管副作用仅为沙丁胺醇的1/100。该药胃肠道吸收良好且迅速,吸收后与组织结合紧密,代谢速度相对较慢。口服后1h达最大效应,作用维持8~10h。口服剂量:成人每次0.5~1mg,每日2~3次,儿童0.02mg/(kg·次),每日2次。

  息克平的主要副作用为头痛、肌肉震颤、口干、面红、食欲不振和失眠,偶有心动过速。

  2.3  长效类  长效β2-受体激动剂是近几年发展的第三代新型支气管扩张药物,其长效机制与其亲脂性有关,因此对支气管平滑肌细胞上的β2-肾上腺素能受体结合较紧密,结合时间更长,因而疗效持续时间长。与短效β2-受体激动剂相比,具有以下优点:(1)作用时间长,减少了用药次数,可用于夜间哮喘的控制。作用起效时间与舒喘灵相似;(2)对β2-受体的激动效应强度大;(3)不引起气道高反应性,而且还可降低气道高反应性和抑制迟发相哮喘反应,提示其具有抗炎效应,这是长效制剂的最大优点。

  由于以上优点,长效制剂的使用越来越多,药物作用时间长可以给哮喘病人带来一个较长的稳定期。由于不会引起气道高反应性,也不必顾忌长期用药会加重哮喘病情。但多数学者认为其抗炎作用较弱,对于中度哮喘病人,在应用长效β2-受体激动剂的同时需配合吸入类固醇等抗炎治疗。目前已用于临床的长效β2-受体激动剂主要有以下几种。

  2.3.1  福莫特罗(Formoterol)  商品名有奥克斯都保、安通克片。该药的长效作用与其侧链结构较长和亲脂性较强、与β2-受体结合较为牢固有关。吸入福莫特罗的支气管扩张效应是沙丁胺醇的10倍以上,口服给药则是沙丁胺醇的50倍。福莫特罗既可降低气道高反应性,又可抑制迟发相哮喘反应,提示具有抗炎效应,其机制可能与福莫特罗强大的肥大细胞膜保护作用有关,福莫特罗抑制肥大细胞释放组胺和白细胞三烯的能力分别是沙丁胺醇的400倍和40倍。长期规律用药不会加重哮喘病情,亦不产生β2受体低调节,其疗效与间羟舒喘宁相似,但作用时间更长,睡前给药一次可明显改善夜间哮喘病人的睡眠质量,不受夜间哮喘的干扰。该药吸入后2~5min起效,疗效维持约12h,通常吸入量为4.5~9μg/次,每日1~2次。福莫特罗的副作用较少,主要有肌肉震颤、头痛、心动过速和面部潮红,偶见皮肤过敏

  2.3.2  萨美特罗(Salmeterol,商品名Sererent)  气道抗炎作用与福莫特罗相似,对夜间哮喘有较好的控制作用。吸入后10~15min起作用,维持疗效约12h。通常吸入量为50~100μg/次,每日1~2次。由于该药起效较慢,一般不宜作为缓解哮喘急性发作的首选药物。

  2.3.3  普卡特罗(Procaterol,美喘清)  疗效作用时间较上述二药稍短,约持续8~12h。口服、吸入和注射给药均可。口服给药吸收良好,吸收后的肺部药物浓度是血药浓度的2~3倍,口服后40~60min起效,120min达峰值浓度。常用口服剂量为1μg/(kg·次),每12h 1次。最常见副作用为肌肉震颤、心慌、恶心和皮疹等。

  2.3.4  盐酸班布特罗(Bambuterol,帮备)  其为β2-受体激动剂特布他林的前体药物,口服吸收后,经血浆胆碱酯酶的水解和细胞色素P450酶的氧化,班布特罗缓慢地、稳定地代谢成活性物质特布他林,从而对支气管平滑肌产生持续地松弛作用。治疗作用持续24h,服药4~5天达稳态水平。每天睡前服用1次,6岁以下儿童:每次5ml/5mg,6岁以上儿童:每次10ml/10mg。该药未发现严重副作用,治疗初期可有偶过性的心悸和震颤,副作用的大小与剂量有关。

  3  β2-受体激动剂的最佳给药方式

  吸入给药为β2-受体激动剂的最佳给药方式,由于支气管哮喘为气道疾病,吸入药直接作用于气道,其疗效和持续时间与口服给药相似,且起效快,心血管副作用少,而口服或注射给药则需达到较高的血浆浓度才能产生与吸入相似的疗效。目前专家认为吸入短效β2-受体激动剂是缓解急性哮喘发作的首选药物和首选用药方式,有条件的地方最好用β2-受体激动剂(0.5%舒喘灵溶液/博利康尼雾化溶液)+M受体阻滞剂(溴化异丙托品)+抗炎的普米克令舒(雾化布地奈德混悬液)吸入,效果比单用β2-受体激动剂更好。吸入长效β2-受体激动剂为预防夜间哮喘发作的最佳药物和给药方式。口服或注射给药仅限于吸入无效或危重型哮喘时使用。

  4  β2-受体激动剂的副作用及应用注意事项

  4.1  心血管副作用  虽然这类药物具有较强的选择性β2-受体激动作用,但仍有可能兴奋心脏的β2-受体,所以仍不能避免心血管的副作用。吸入给药可以减少这一副作用的发生率。

  4.2  β2-受体激动可以加重气道炎症  使哮喘的病情恶化,长期规律性使用短效β2-受体激动剂治疗慢性哮喘时,可导致哮喘病人的气道高反应性进一步加重。

  4.3  β2-肾上腺素能受体的低调节  长期应用β2-受体激动剂后可使气道的β2-受体对β2-受体激动剂的反应性降低,称为β2-受体低调节,亦称之为β2-受体的快速免疫。

  4.4  反常支气管痉挛  虽然发生率较低,但却危害较大,β2-受体激动剂的这种与其自身作用相反的反常现象机制仍不清楚。

  4.5  骨骼肌震颤  这是由于骨骼肌的β2-受体激动所致,停药后可消失。

  4.6  其他  全身用药时可导致血糖升高。

    考虑到β2-受体激动剂的上述副作用,因此,在临床应用β2-受体激动剂中应遵循以下原则:(1)可以作为哮喘急性发作的首选药物,用于缓解哮喘症状,以使用短效β2-受体激动剂为主。(2)治疗慢性哮喘或哮喘缓解期应在充分的抗炎治疗基础上使用(偶发的轻度哮喘例外),以长效β2-受体激动剂为主。(3)在使用气道抗炎药物治疗哮喘但没有起效之前暂时控制症状,主要采用短效β2-受体激动剂。(4)应以吸入给药为主,并应指导病人掌握正确的吸入技术。

  作者单位: 255069 山东淄博,山东铝业公司医院儿科

  (编辑:若  木)

作者: 殷祖华 2006-8-20
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