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对于胰岛素的系统研究正在进行，以便能提供持续的、可预测的基础水平。目前市售的中效和长效胰岛素制剂，因其吸收的复杂性、起效的不确定性及延迟性，而不能很理想的控制血糖［1］。因此，一种理想的胰岛素产品的特点是有稳定的胰岛素血浆水平（除了在4am～7am有轻微增长），可预测皮下吸收，没有免疫遗传或促有丝分裂，不会加速视网膜病或肾病，对皮下注射部位的刺激最小并且能持续24h［1～3］。
甘精胰岛素是一种新的长效制剂，作为一种基础胰岛素在持续给药后至少能持续24h呈现出一个平稳的药物动力学过程，可作为糖尿病病人使用的基础胰岛素的替代品。
1 成分
甘精胰岛素（Lantus，Aventis药厂研发），是一种澄清的注射液，该产品在2000年4月被FDA所批准［4］。因为其生产工艺过程需要FDA审批，所以直到2001年夏才上市。
甘精胰岛素是通过DNA重组技术，用大肠杆菌生产的，甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4变为中性，当pH为4时，甘精胰岛素被完全溶解用于注射。
甘精胰岛素的使用浓度是100u/ml［4］。它的规格有5ml/支、10ml/支和3ml/笔芯，每盒5支并且仅能使用OptiPen注射装置。
2 临床药理学
2.1 药效学 甘精胰岛素的功效类似于人胰岛素［4］。然而，对人胰岛素结构的修饰改变了其分子的促有丝分裂活性和胰岛素受体的亲和性。应评估所有胰岛素衍生物的促有丝分裂活性，以便确定其潜在的副作用。虽然开发了在B链的第10位上代替天冬酰胺的胰岛素类似物，但因其有致癌作用而被去除［5］。促有丝分裂与类似物有关，类似物对IGF-I受体有很强的亲和力并且延长了在其受体上的结合时间。在体外试验中，把甘精胰岛素受体的亲和力、新陈代谢作用和促有丝分裂能力与人胰岛素相比［5］，甘精胰岛素的受体亲和力类似于人胰岛素。然而，甘精胰岛素的受体离解速度却比人胰岛素快。通过脂肪生成来测定其代谢能力，可知甘精胰岛素是人胰岛素的60%。甘精胰岛素对IGF1-I受体的亲和力大于人胰岛素6.5倍，在人骨肉癌细胞中，通过DNA接合刺激作用，测定了促有丝分裂能力大于人胰岛素7.8倍。通过对比，ASPB10对IGF-I受体的亲和力和促有丝分裂能力分别比人胰岛素高5.8倍和9.8倍。ASPB10促有丝分裂能力提高与人胰岛素相比，与其具有较宽的胰岛素受体分裂时间有很大关系。
然而，其他体外试验没有出现类似的结果。在成年鼠中的研究表明，甘精胰岛素的有丝分裂与天然胰岛素是相同的［6］。Benti等［7］发现甘精胰岛素与人胰岛素相比，具有有丝分裂的作用。其他胰岛素类似物，如赖脯胰岛素，在受体结合亲和力和有丝分裂能力上与人胰岛素是相似的。
体外试验对安全性的预见是不清楚的。当使用不同的细胞系和胰岛素浓度时，这些研究很难对比。在高浓度下，人胰岛素也能连结到IGF-I受体上［5］，增加了IGF-I受体活性，同样也增加了肿瘤、视网膜病、肾病的可能［5］。在一些1型糖尿病的病人中，因用甘精胰岛素进行三级视网膜病治疗持续1年或不满1年的研究未见报道，FDA要求Aventis药厂进行四期临床试验，以评估在用甘精胰岛素或NPH胰岛素治疗期间网膜病变的进程［8］。由Aventis负责的专门小组认为，三级视网膜病进程与甘精胰岛素无关，因为视觉的肿胀IGF-I最普通的视觉副效应——是不存在的［8，9］。
2.2 药物动力学 虽然胰岛素锌的药动学与甘精胰岛素、NPH胰岛素相似，但是同型杂种胰岛素是更为广泛地被用于基础胰岛素。Heinemann等［10］进行了一个双盲、安慰剂、对照品三种方法交换的研究，15名健康男性志愿者，以随机的编号皮下注射了单一成分的甘精胰岛素或NPH胰岛素各0.4u/kg。给药后，研究者收集了30h期间，间隔30min的血样，用于葡萄糖的检测。当志愿者禁食时，调整葡萄糖注入率（GIRS），以便使血糖浓度保持在90mg/dl。甘精胰岛素的代谢活性通过GIRS的不同需要而间接的反映。
甘精胰岛素的代谢活性为8.6±4.4h时增加到最高点，NPH胰岛素为5.4±1.0h。在甘精胰岛素组中最大GIR为5.3±1.1mg/(kg·min)，相比在NPH胰岛素组中最大GIR为7.7±1.3 mg/(kg·min)(P＜0.05），表明甘精胰岛素有一个较低的最大代谢效能。甘精胰岛素的活性与NPH胰岛素的活性相比有一较不明显的小峰。在0～30h的GIR-T曲线下的面积（AUC0-30），甘精胰岛素是7.92±1.82g/kg，NPH胰岛素是9.24±1.29g/kg（P＜0.05）。AUC30的可变范围对甘精胰岛素是23%，而NPH胰岛素是14%。
然而，其他研究已经表明：在给药前，当NPH胰岛素被适当混合后，NPH胰岛素和甘精胰岛素均产生相似代谢作用的改变［2，11］。病人使用时，如不能适当的混合NPH胰岛素，则是导致其作用变化的主要因素［11］。甘精胰岛素是溶液，在使用前不需混合，因此，几乎不可能改变其吸收。在Heinemann等［10］的研究中，甘精胰岛素的代谢活性不可能在给药0.4u/kg后的30h内回到基础值。在研究期间，NPH胰岛素组的GIR也不可能回到基础值。研究者把延长活性的作用归因于剂量。超出24h持续的活性被认为是每天给药的累积效果［12］。在单一剂量0.3u/kg的研究中，甘精胰岛素的起效时间为1.5±0.3h，并且在葡萄糖输入中血浆葡萄糖浓度一直维持低于150mg/dl，其值是22+4h，而NPH胰岛素是14±3h（P＜0.05）［2］。NPH胰岛素与甘精胰岛素相比，有一个更为明显的峰效应和更为短暂的作用时间。
皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物［10～13］。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。为了延长甘精胰岛素的作用时间，可加入锌作为一种六聚体的稳定剂［14］。在所有甘精胰岛素产品中，锌的浓度均为30μg/ml。甘精胰岛素的含量不能精确测定，原因是胰岛素抗体-亲和力分析法有56%与甘精胰岛素有交叉重复的相互作用，其结果不准确［10，13］。可用胰岛素含量乘以1.8去估计实际的甘精胰岛素水平［2］。甘精胰岛素皮下注射后以计算的胰岛素水平在4h后增加到了一个平台期并能维持24h而没有明显的峰值出现。由于药物代谢动力学数值的不稳定，大剂量NPH胰岛素的主要副作用是低血糖［13］。这一副作用通常可通过1天2次注射给药加以克服。相比较，当甘精胰岛素从皮下注入腹、手或大腿时，125I标记的甘精胰岛素的吸收程度或速率没有显著差异，25%放射性消失的平均时间在腹、手或大腿注射时分别是13.2、11.9和15.3h。
甘精胰岛素在体内代谢的变化发身发生在B链的羧基末端，可产生两个代谢产物，即21A-甘氨酸胰岛素和21A-甘氨酸-脱-30B-苏氨酸胰岛素，其活性类似于人胰岛素。
3 药物相互作用
甘精胰岛素制剂不能稀释，也不能和其他溶液或胰岛素产品混合，包括常规人胰岛素和胰岛素类似物［4］。注射器只能用于此药物的使用，不能用于其他任何胰岛素产品或药物。甘精胰岛素一般在睡前注射，不能与其他任何胰岛素混用。这一规定对大多数患者来说，不会引起太多不便。影响肝葡萄糖生成的其他胰岛素产品，将有可能改变甘精胰岛素的剂量。
4 药物经济学评价
甘精胰岛素的每一单位价格比NPH胰岛素要高。1型糖尿病病人使用甘精胰岛素的成本比使用NPH胰岛素的要高，这是因为必须分别使用不同的注射器注射常规胰岛素和甘精胰岛素。甘精胰岛素在总的直接和间接的健康费用方面，从低血糖的发生和长期的副作用到治疗糖尿病的效果尚未见研究报道。甘精胰岛素防治肾病和视网膜病变的潜能需要进行研究；IGF-I活性在体外研究中没有确定结果。另外，长期皮下注射胰岛素应该与基础方案相比较，其中也包括甘精胰岛素。胰岛素泵能给1型糖尿病病人带来方便，而不需注射治疗，更为方便的是不需要考虑进餐时间和碳水化合物的含量，并且能控制注入速度。甘精胰岛素所用的胰岛素泵的缺点是高昂的费用、泵的持久性、泵的维护和皮下注射部位的荷负。
5 结论
甘精胰岛素是一种新的长效制剂，它能延长并控制糖尿病病人的血糖。
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(编辑：邓 峰)
作者单位： 650032 云南昆明，云南省第一人民医院