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【摘要】 目的 通过观察马来酸罗格列酮治疗2型糖尿病患者改善糖脂代谢、胰岛素抵抗的同时，血清C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α水平的变化，探讨该药对炎症因子与糖脂代谢、胰岛素抵抗的影响。方法 采用随机方法将82例已应用口服降糖药物的2型糖尿病患者分为治疗组(马来酸罗格列酮4mg/d+磺脲类和双胍类)、对照组(磺脲类和双胍类)，进行为期12周的治疗观察，其间若无低血糖发生，则磺脲类和双胍类剂量保持不变，保持相对稳定的饮食及运动。测定治疗前后空腹和标准餐后血糖、胰岛素、C肽水平、糖化血红蛋白(HbA1C)水平、血脂、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，血尿常规、肝肾功能、计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 治疗12周后治疗组空腹和餐后血糖、空腹胰岛素、C肽、HbA1c、甘油三酯、CRP、HOMA-IR有显著下降，P＜0.05，餐后胰岛素下降差异有极显著性，P＜0.01，HDL-C有显著升高，P＜0.05，胆固醇、LDL-C、TNF-α水平有所下降，但差异无显著性，P＞0.05；对照组空腹和餐后血糖、HbA1C有显著下降，P＜0.05，胰岛素、C肽、胆固醇、甘油三酯、LDL-C、CRP、HOMA-IR、TNF-α有所下降，但差异无显著性，P＞0.05，HDL-C无显著升高。治疗组与对照组比较，胰岛素、餐后C肽、甘油三酯、HDL-C、CRP、HOMA-IR差异有显著性，P＜0.05，血糖、HbA1c、空腹C肽、胆固醇、LDL-C、TNF-α差异无显著性，P＞0.05。结论 研究发现，马来酸罗格列酮与口服降糖药联合治疗2型糖尿病，可显著降低空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白，同时餐后胰岛素水平下降尤为显著，胰岛素抵抗指数也有显著下降，并伴有甘油三酯的降低和HDL-C的升高。同时使C反应蛋白水平显著下降，TNF-α也有所下降，通过调节炎症因子稳定血管内皮功能。因而对防止β细胞功能衰竭及糖尿病血管并发症的发生有较好的疗效。
【关键词】 马来酸罗格列酮；胰岛素抵抗；C反应蛋白；肿瘤坏死因子-α
The effects of rosiglitazone on lipid and glucose metabolism，insulin resistance and inflammatory factors in type 2 diabetic patients
HUANG Bin，LUO Lin，HAN Wen-qun，et al.
Department of Medicine，Division of Endocrinology，The Second People’s Hospital of Chengdu，Sichuan 610017，China
【Abstract】 Objective To explore the effects of rosiglitazone on improving lipid and glucose metabolism，insulin resistance and reducing CRP(C-reactive protein)，TNF-alpha(tumor necrosis factor-alpha)in patients with type 2 diabetes mellitus.Methods Eighty-two diabetic patients were randomized to receive either SU(sulphonylurea)plus Met(metformin)therapy of additional treatment with rosiglitazone 4mg per day for 12 weeks.Based on glycemic response，SU/Met doses was maintained or reduced for symptomatic hypoglycemia.The primary end points were measured at baseline and after 12 weeks.Furthermore，insulin resistance was estimated by calculating HOMA-IR(homeostasis model assessment of insulin resistance).Results After 12 weeks，treatment with rosiglitazone combination significantly reduced fasting and postprandial plasma glucose，insulin，C-peptide，HbA1c（hemoglobin A1c），triglyceride，CRP and HOMA-IR(P＜0.05)，whereas HDL-C(high density lipoprotein cholesterol)was significantly increased(P＜0.05)，and slight reduction were observed but not statistically significantly in total cholesterol，LDL-C(low density lipoprotein cholesterol)and TNF-alpha(P＞0.05).In control group，fasting and postprandial plasma glucose and HbA1c were reduced significantly(P＜0.05) but had no significant effect on insulin，C-peptide，cholesterol，triglyceride，LDL-C，HDL-C，CRP，TNF-alpha and HOMA-IR (P＞0.05).At the end of treatment，compared to the SU-Met-treated group，treatment with rosiglitazone combination significantly reduced insulin，C-peptide，triglyceride，HDL-C，CRP and HOMA-IR(P＜0.05).However，there were no statistical differences in blood sugar，HbA1c，cholesterol，LDL-C and TNF-alpha(P＞0.05) between the groups.Conclusion Our 12-week study suggests that for type 2 diabetic patients treated with established SU plus Met therapy，the addition of rosiglitazone not only improved glycemic control，serum lipid profiles and insulin sensitivity，but also has anti-inflammatory effects by reducing the levels of CRP and TNF-alpha，ameliorating endothelial function.
【Key words】 maleic rosiglitazone；insulin resistance；c-reactive protein；tumor necrosis factor-α
2型糖尿病发病的关键因素是胰岛素抵抗和进行性β细胞功能衰竭。近几年的研究表明慢性炎症可能与胰岛素抵抗并进而发展为糖尿病有关。有报道一些炎症因子在多种组织中能影响血糖，抑制胰岛素的生物活性［1］。马来酸罗格列酮是噻唑烷二酮类药物，其对改善糖脂代谢、胰岛素抵抗都有较好的疗效，而对C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的影响及其与胰岛素抵抗的关系如何，本研究对此作了观察及分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选要求：(1)符合WHO标准确诊的2型糖尿病患者；(2)排除肝肾功能不良、合并心功能不全、感染、脑血管意外的患者；(3)均为口服降糖药物磺脲类(SU)和双胍类治疗(剂量：小到中量)；(4)空腹血糖(FBG)＞7.0mmol/L，餐后血糖(PBG)>9.0mmol/L，糖化血红蛋白水平(HbA1c）＞6.5%的患者共82例。随机分为两组，治疗组为马来酸罗格列酮+SU和双胍类、对照组为SU和双胍类。两组患者一般情况比较见表1。
1.2 方法 两组患者在观察期间SU和双胍类药物剂量保持不变(若有低血糖发生则调整剂量)，保持相对稳定的饮食及运动，治疗组加用马来酸罗格列酮4mg/d。治疗前后测定空腹和标准餐后血糖、胰岛素、C肽、HbA1c、血脂、CRP、TNF-α水平，血尿常规、肝肾功能、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，并在治疗的第2周、第4周、第8周分别测定一次空腹和标准餐后血糖。HOMA-IR采用公式FPG×FINS/22.5并取其自然对数值(FPG为空腹血糖，FINS为空腹胰岛素)。统计学方法，治疗前后采用配对t检验，组间采用非配对t检验。计算结果均采用(x±s)表示。
2 结果
2.1 治疗前后两组患者血糖、血脂变化 两组患者治疗12周后血糖、HbA1c均有下降，治疗组甘油三酯下降，HDL-C升高，而对照组甘油三酯下降、HDL-C升高不明显。两组患者治疗后胆固醇、LDL-C有轻度下降，治疗组较对照组下降明显，见表2。
表1 两组患者一般情况比较 (略)
表2 治疗前后两组患者血糖、血脂变化 (略)
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05
2.2 治疗前后两组患者胰岛素、C肽、HOMA-IR、CRP、TNF-α变化 治疗组治疗12周后胰岛素、C肽、HOMA-IR、CRP、TNF-α下降。对照组各指标无显著下降。治疗组与对照组比较，胰岛素、餐后C肽、甘油三酯、HDL-C、CRP、HOMA-IR差异有显著性(P＜0.05)，而血糖、HbA1c、空腹C肽、胆固醇、LDL-C、TNF-α差异无显著性(P＞0.05)。见表3。
表3 治疗前后两组患者胰岛素、C肽、HOMA-IR、CRP、TNF-α变化 (略)
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3 讨论
研究表明，2型糖尿病患者β细胞分泌胰岛素的功能随病程的进展而下降，多数患者在治疗初期使用SU有效，之后逐渐进展至需要胰岛素治疗［1］。应用马来酸罗格列酮联合SU治疗2型糖尿病可增强疗效，改善胰岛素抵抗，在欧美及我国均有报道［1，2］。本文观察与报道一致。
CRP是炎症反应的一个敏感性指标。Pradhan等发现基础CRP水平较高者较对照发展为糖尿病的多，CRP水平最高组进展为糖尿病的相对危险度是最低组的15.7倍［3］，Pickup等认为慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因子，各种刺激导致细胞因子分泌增加，作用于肝脏导致CRP增加，通过抑制胰岛素受体活性加重胰岛素抵抗［4］。此外，在胰岛素抵抗时，胰岛素敏感性下降，对肝脏合成CRP的抑制作用减弱，导致CRP合成增多，本文观察糖尿病患者CRP水平均有升高。但治疗后罗格列酮组CRP水平明显下降，而对照组下降不明显。表明罗格列酮在改善糖、脂代谢的同时，还具有明显的抗炎作用，使CRP水平明显下降可能对糖尿病的大血管合并症具有一定的保护作用。
TNF-α可调节慢性炎症和多种代谢紊乱，在胰岛素抵抗中也起重要作用，TNF-α可抑制胰岛素受体底物(IRS)-1丝氨酸磷酸化，进而抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化，使胰岛素生物功能减弱，抑制肌肉细胞、脂肪细胞葡萄糖转运体(Glut)-4的表达［5］。TNF-α可抑制血管内皮细胞一氧化氮合酶(NOS)的活性，减弱NO所致的血管舒张作用，引起内皮功能紊乱，参与糖尿病大血管病变的发生。本文观察罗格列酮治疗后TNF-α水平有所下降，因而也能改善胰岛素抵抗，防止大血管并发症的发生。
综上所述，马来酸罗格列酮与其他口服降糖药联合治疗不仅能显著降低血糖、血脂，改善胰岛素抵抗，同时通过调节炎症因子进一步改善胰岛素抵抗，稳定血管内皮功能，防止β细胞功能衰退及血管并发症的发生。
【参考文献】
1 朱禧星，潘长玉，李光伟，等.磺酰脲类药物合用马来酸罗格列酮治疗2型糖尿病的有效性和完全性观察.中华内分泌代谢杂志，2003，19：31-36.
2 Wolffrenbuttel BHR，Gomist R，Squatrito S，et al.Addition of low-dose rosiglitazone to sulfonylurea therapy improves glycaemic control in type 2 diabetic patients.Diabetic Med，2000，17：40-47.
3 Pradhan AD，Manson JE，Nader R，et al.C-reactive protein，interleukin-6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus.JAMA，2001，286：327-334.
4 Pickup JC，Crook MA.Is type Ⅱ diabetes mellitus a disease of innate immune system?Diabetologin，1998，41：1241-1248.
5 Grigsby RJ，Dobrowsky RT.Inhibition of ceramide production reverses TNF-induced insulin resistance.Biochem Biophys Res Commun，2001，287：1121-1124.
(编辑：石 岚)
作者单位： 610017 四川成都，成都市第二人民医院内分泌科