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【摘要】 目的 了解子宫内膜异位症（内异症）患者服用小剂量米非司酮（含株停）治疗3个月后内膜组织及血清中雌激素的变化及临床效果。方法 分别采取用药前后及对照组血清、在位、异位内膜组织匀浆后的上清液，通过发光免疫法测定血清及内膜中雌二醇（E2）。结果 内异症未用药组的在位、异位内膜增生期E2差异无显著性(P>0.05),在位、异位内膜与对照组无论增生期、分泌期差异均有显著性(P<0.05)。在位内膜与对照组内膜有增生与分泌周期性改变。未用药组与用药组血清及内膜组织中E2比,差异均有显著性（P<0.05）。未用药组与对照组血清中E2差异无显著性(P>0.05)，而且二组均有周期性变化。对照组内膜E2与血清中E2有相关性r=0.652. 而内异症用药前后内膜E2均与血清E2无相关性r=0.190。结论 米非司酮能通过降低内异症患者内膜组织及血清中E2水平而达到控制临床症状及疾病的发展，但其作用途径可能不相同。
【关键词】 子宫内膜异位症; 内膜; 血清; 雌激素; 放射免疫法
Effect of mifepristone on the level of estradiol in eutopic 、ectopic and serum of endometriosis
ZHAO Xuan，CHEN Shi-rong, WU Hua-zhen,et al.
Department of Obstetrics and Gynecology of the First Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi,Guizhou Province, 563003,China
【Abstract】 Objective To learn the clinical efficacy of low-dose mifepriston orally for 3 months and the changes of estradiol(E2)level in eutopic 、ectopic and serum of endometriosis patients. Methods Before and after treatment ,the level of E2 in serum and endometrial tissue homgenate of eutopic and ectopic endometrium of endometriosis and the control group were measured by radioimmunoassay. Results There were no significant diffrence of E2 was found between the eutopic group and the ectopic group after endometriosis was treated (P>0.05). But significants of endometrium were occurred in two groups both in proliferative stage and progestational stage (P<0.05) ,and the variations of endometrium in two stages were observed both in the eutopic and the control group (P<0.05) .Furthermore,periodic changes of serum E were observed but no significant difference existed between the non-medicated group and the control group (P>0.05). On the contrary the difference of E2 in endometrium was significance. Correlations of E2 among endometrium and serum were then calculated in control group, and its correlated ratio was 0.625,but no similar correlations of E2 were founded in endometriosis pre-and post-treatment( r=0.190). Conclusion Mifepristone can reduce the level of estradiol in endometrium and in serum of endometriosis, thus controling the clinical symtom and development, but its mechanism may be different.
【Key words】 endometriosis； endometrium； serum； estradiol； radioimmunoassay
子宫内膜异位症是生育年龄妇女的多发病、常见病，发病率呈明显上升趋势，占普通妇科手术30％以上。因发病机制不清，病变广泛并具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，成为难治之症。据研究认为内异症是一种激素依赖性疾病，结合患者经济能力，笔者采用小剂量米非司酮（含株停）治疗3个月再手术或手术后采用小剂量米非司酮治疗3个月减少复发，同时了解患者在位、异位内膜组织中及血清中雌激素的改变及临床症状变化，了解该药物治疗内异症的机制及临床效果。
1 资料与方法
1．1 一般资料 2002年12月～2004年12月在遵义医学院附属医院妇科手术或经病理确诊为内异症50例患者为研究对象。其中20例在腹腔镜确诊内异症后服米非司酮（含株停）3个月（10～12.5mg/d），再次手术时取在位、异位内膜各20份（服药组）。其余30例未用米非司酮,在手术时取在位、异位内膜各30份（未服药组，其中增生期20份，分泌期10份）。另选同期因男方原因不孕或行宫内节育器取出的妇女16例刮取子宫内膜16份（对照组）。在取内膜标本同时抽取静脉血2ml离心后取出上清液并将所有标本置－70℃冰箱待测。所有患者术前均未用过任何激素药物。
1．2 方法 将内膜标本进行梯度解冻，冷盐水冲洗，滤干，称重后置于5ml试管内加入组织重量5倍体积冷盐水并尽快剪碎组织，经高速分散器粉碎（江苏海门麒麟医用仪器厂生产）10000r/min×5min然后将其离心3000r/min×15min后吸取上清液，并连同血清标本同时送检，经DPCIMMU IFE VER.4.11自动分析仪测定E2（试济盒购于天津德普DPC公司）。
1．3 统计学处理 数据用x±s表示。采用SPSS11.5统计软件包进行t检验。
2 结果
2.1 3组妇女子宫内膜组织E2比较 内异症未用药组在位、异位内膜增生期E2差异无显著性（P>0.05）,而在位、异位内膜与对照组无论增生期、分泌期内膜差异均有显著性（P<0.05）；在位内膜与对照组均有增生、分泌周期性改变(P<0.05)，而异位内膜无周期性改变(P>0.05)。用药组与未用药组内膜E2差异有显著性(P<0.05)，见表1。
表1 3组妇女子宫内膜组织中E2比较 (略)
注：未用药组在位内膜分别与对照组、服药组在位内膜比；未服药组异位内膜与对照组、服药组异位内膜比，*P均<0.05；未用药组与用药组在位、异位比，ΔP<0.05；未服药组和对照组自身增生分泌比，#P<0.05
2.2 3组妇女血清中E2比较 未用药组与对照组中血清E2差异无显著性(P>0.05)，但二组均有周期性变化；用药组与未用药组血清E2改变差异有显著性（P<0.05）。见表2。
表2 3组妇女血清中E2的比较 (略)
注：未用药组与用药组比*P<0.05; 未服药组和对照组分泌期比，#P＞0.05
2.3 3组妇女血清E2与内膜组织中E2的相关性 对照组内膜E2 与血清中E2有相关性,r=0.595(P<0.05)，而内异位组无论用药、未用药组内膜E2与血清中E2无相关性r=0.190(P>0.05)。
3 讨论
3．1 内异症患者内膜组织及外周血中E2的测定 正常育龄妇女雌激素主要由卵巢合成、分泌并具有周期性特点，所以外周血中雌激素也随卵巢周期出现周期性变化，同样子宫内膜中雌激素浓度也直接受卵巢合成的雌激素动态调控。
本研究结果显示：内异症患者与正常妇女外周血中雌激素水平并差异无显著性(P>0.05)，然而内异症患者，无论在位、异位内膜组织中雌激素浓度与正常内膜雌激素浓度间差异有非常显著性(P<0.001),这揭示内异症内膜组织可能有自身合成雌激素的能力，在位内膜组织中E2水平明显高于正常内膜，且有周期性变化，这说明在位内膜雌激素的水平除受自身合成E2的影响外，同时可能还受到卵巢合成雌激素的动态调控。然而异位内膜E2水平除明显高于正常内膜，并无周期性改变，内膜E2与外周血中E2变化无相关性(r=0.190)，这些提示异位内膜雌激素浓度可能是通过自分泌或旁分泌进行自控调节而并不完全依靠卵巢E２动态调控。
由此看出，内异症患者内膜组织的生物化学、分子生物学、遗传学等特性可能与正常内膜存在着特定的差异，这可能在该病发生发展中起重要作用。
3．2 米非司酮对内异症内膜组织及血清中E2的影响 20世纪80年代初，法国 Rovsel Uclaf 公司首先研制出米非司酮(mifepristone 代号RU486，商品名含珠停)它在受体水平发挥很强的对抗孕激素及糖皮质激素作用［1］。现已用于治疗性激素依赖性疾病如子宫肌瘤，内异症等［2］。本研究通过内异症患者服用3个月小剂量米非司酮后测患者血清中E2水平，结果明显低于未用药者（P<0.05），同时E2达96.88±23.42pmol/L接近卵泡早期水平，临床有96％患者出现闭经，症状缓解或消失。
这说明RU486可直接、间接作用于下丘脑－垂体系统，使促性腺激素（FSH、LH）分泌减少，抑制卵泡发育、排卵、E2的合成分泌，而影响血清中E2水平。同时米非司酮在受体水平对抗糖皮质激素可使血清中ACTH水平增高，继而使血浆中睾酮、雄烯二酮升高，也可对抗雌激素作用［3,4］，直接影响子宫内膜的增生。另外用药后患者子宫内膜组织无论在位、异位内膜中E2水平明显低于未用药者，提示RU486对内异症子宫内膜异常合成E2也有一定抑制作用，很可能通过抑制内膜间质细胞芳香化酶的表达而使局部酶合成减少，另外还可以通过阻断糖皮质激素受体而对机体免疫状态产生影响，直接引起内膜免疫微环境发生改变，特别是异位内膜组织中E2合成的E2反馈途径受到抑制使E2合成减少。
研究中还发现，用药后血清中E2与内膜组织中E2变化无相关性（r=0.190），说明 RU486治疗内异症虽主要通过降低血清及组织中的E2 ，但作用途径可能不同。总之，短期小剂量米非司酮治疗内异症可抑制卵泡发育，排卵及抑制子宫内膜增生，使患者闭经，临床症状缓解或消失。故而使用小剂量米非司酮治疗适用于内异症手术前后或短期控制症状的患者，至于是否可长期使用还有待进一步研究。
【参考文献】
1 Serfaty D.RU486: current and potential indications.Great expectations and strong resistance.Presse Med,1995,24(16):775-778.
2 曹泽毅.中华妇产科学.北京：人民卫生出版社，1999，1290-1291.
3 Sasaki H. Aromatase activites of endometrial carcinomas and basic and clinical analyses of endometrialhyperplasia as a premalignant disease.Nippon Sanka Fujinkai Zasshi,1993,45:763-775.
4 Slayden OD,Nayak Nr,Burton KA,et al. Progesteron antagonists increase androgen receptor expression in the rhesus macaque and human endometrium. J Clin Endocrinol Metab,2001,86:2668-2679.
(编辑：汪 洋)
作者单位： 563006 贵州遵义，遵义医学院附属医院