膦甲酸钠联合人工肝支持系统治疗重型乙型肝炎的临床观察

      【摘要】  目的  评估膦甲酸钠联合人工肝支持系统治疗重型乙型肝炎（SHB）的临床价值。方法  就我院收治的62例SHB患者，采用随机分组的方式，分为常规组和治疗组。常规组给予保肝、促肝、调节免疫、防治并发症、支持对症治疗；治疗组在常规组的基础上，给予膦甲酸钠联合人工肝血浆置换治疗。结果  二组有效率分别为30.0%和71.9%。结论  膦甲酸钠联合人工肝血浆置换是治疗重型乙型肝炎的有效途径。

    【关键词】  乙型肝炎；重型；临床治疗；膦甲酸钠；人工肝；血浆置换

       Therapeutic effects of foscarnet sodium and artificial liver support

    system on patients with severe hepatitis B

    SA Ru-la，JIA Xiao-mei. The Second Hospital of Huhhit City，Huhhit 010031，China

    【Abstract】  Objective  To estimate the clinical value of combination of PFA with ALSS in the treatment of SHB.Mothods  62 SHB in-patients were randomly divided into two routine group and cure group.30 cases in routine group received routine common medicine treatment. 31 cases patients not only applied the treatment of routine group but also given the treatment of  PFA and  ALSS in cure group. Results  The effective rate of the two groups were 30% and 71.9%.Conclusion  It was an effective methodology with the combination of PFA and ALSS of the SHB patients.

    【Key words】  hepatitis B; heavy type; treatment; foscarnet sodium; artificial liver support system；plasma exchange

    重型乙型肝炎（severe hepatitis B，SHB）是肝病临床的常见病、多发病，其病势凶猛、病变复杂、病死率高，临床治疗颇为棘手。积极探讨SHB的有效治疗方法具有重要的临床意义。

    1  临床资料

    1.1  一般资料  本组62例SHB患者符合2000年西安·全国传染病寄生虫病学术会议所修订的重肝诊断标准［1］。其中男47例，女15例；年龄 16～71岁，平均41.2岁。62例SHB患者中，合并糖尿病2例，深静脉血栓1例，再生障碍性贫血1例，剥脱性皮炎1例。

    1.2  分型分期  临床分型：急性7例，亚急性19例，慢性36例。临床分期：早期8例，中期20例，晚期34例。

    1.3  发病诱因  劳累9例，大量饮酒3例，停用拉米夫啶2例，无明显诱因48例。

    1.4  病毒指标  HBeAg：（+）55例，（-）7 例； HBV-DNA（copies/L）：104～105  19例，106～107 35例，>108 8例。重叠感染：并HAV感染1例，HCV感染3例，HDV感染1例，HDV和HGV三重感染1例。

    2  方法

    2.1  临床分组  临床采用随机分组的方式，分常规组和治疗组。统计二组病例的性别、年龄、病程、临床分型、临床表现、实验室检查等，具有可比性（P＞0.05）。

    2.2  治疗方法 

    2.2.1  常规组  30例患者，给予卧床休息、补充能量、保肝、促肝、调节免疫、支持对症、防治感染、调节水电等常规治疗。疗程4周。

    2.2.2  治疗组  32例患者，在常规组的基础上，给予膦甲酸钠（PFA）注射液2.4/d（由重庆药友制药有限公司提供），加5%葡萄糖注射液200ml，25～30滴/min，每日1次静脉滴注，疗程4周；同时给予伟力公司生产的XLXGX-888型血液净化装置和相配的WL-20S型血浆分离器，进行血浆置换（PE）。常规建立体外循环通路，治疗前常规给予地塞米松5mg静注，非那根25mg肌注。术中血浆泵流速（BP）60～100ml/min，分离泵流速（FP）15～30ml/min，FP/BP为25%～30%。全程进行心电监护，密切观察血压、呼吸、心电等生命体征变化，酌情给予地塞米松、葡萄糖酸钙等。术前肝素负荷量为5～10mg，总量为5～25mg。前两周每周2次，后两周每周1次，每次置换新鲜冷冻血浆（FFP）2400±400 ml，每次持续时间150±30min。32例患者，最少2次，最多6次，共进行93例次治疗，平均2.9次/例。

    2.3  观察项目  治疗前后观察临床症状、体征（乏力、腹胀、食欲、恶心、呕吐、黄疸、意识状态、并发症等）、肝功能（ALT、AST、TBiL、ALB、CHE）、凝血酶原（PT）、血脂（CHO）、总胆汁酸（TAB）、血氨（NH4+）、甲胎蛋白（AFP）等指标，并记录治疗中的相关不良反应、耐受情况。

    2.4  疗效标准  采取我院自行设计的疗效标准进行评定。治愈：临床症状、体征消失，各种化验指标连续两次正常。显效：临床症状、体征基本消失，各种化验指标基本恢复在75%以上。有效：临床症状、体征恢复在50%以上，各种化验指标50%以上恢复正常。无效：病情未得到有效控制或未达到上述标准，未满疗程而放弃治疗、自动出院或死亡者，均按无效病例统计。每组疗程均为4周，疗程结束，判定疗效。

    2.5  统计学处理  所有数据采用SPSS11.0软件包进行统计，组间比较采用t检验。

    3  结果

    3.1  治疗结果  常规组30例，治愈0例，显效4例，有效5例，无效21例，总有效率为30.0%；治疗组32例，治愈8例，显效6例，有效9例，无效9例，总有效率为71.9%。两组经统计学处理，差异有显著性（χ2=10.87，P＜0.01）。

    3.2  不良反应  本组应用PFA 治疗的32例患者中，出现BUN一过性升高者3例，占9.4%；PE治疗的32例93例次中，出现荨麻疹9例次，占9.8%；面部、口周麻木7例次，占7.5%；呃逆5例次，占5.4%；低血钾3例次，占3.2%。以上不良反应均经严密观察、及时对症治疗后而缓解，无1例影响临床治疗。

    4  讨论

    　SHB的治疗，目前公认方法有三种，即内科保守治疗、人工肝治疗（ALSS）、肝移植治疗。肝移植是目前SHB较理想的治疗手段，但临床上受肝脏供体、经济条件、技术水平以及移植后的排异反应等诸多因素的制约，肝移植在短期内尚难普及［2］，故此积极探讨SHB的合理、有效的内科治疗，更具有重要的现实意义。

    　HBV活跃复制是SHB发病的启动因子和（或）重要因素［3］。高病毒载量刺激机体多种炎性因子而产生急性时相蛋白，引发机体超强免疫反应，最终导致肝细胞的广泛坏死或凋亡［4］。故此，在重型肝炎的早期，抗病毒治疗已成为终止机体剧烈免疫反应的首要而关键的环节［5，6］。PFA为非核苷类的广谱抗病毒药物，其作用机制是直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制HBV-DNA特异性的多聚酶和逆转录酶，阻断核苷酸链的合成而具有良好的抗病毒作用［7］。肝脏是具有解毒、分泌、合成及转化等复杂功能的器官。广泛的肝细胞坏死，导致肝功能严重障碍，造成了体内代谢障碍及毒性物质的积聚而导致肝脏进一步损伤，形成恶性循环，即所谓的瀑布效应［4］。ALSS作为受损肝脏的替代治疗手段，能有效清除机体的内毒素和多种炎性介质［2］而纠正机体内环境紊乱，阻断瀑布效应，同时补充白蛋白、凝血因子等。通过本组资料观察，笔者认为PFA对抗HBV，从源头上消除了SHB的致病因素；ALSS吸附有毒物质，清除毒素，减少肝脏的负担，为肝组织再生创造有利环境。两者合用，PFA对因治疗，ALSS改善机体病理生理状态，两者相得益彰，共奏抗病毒、减少炎性介质、清除毒素、调整氨基酸比例，补充蛋白质，增加凝血因子、维持血液电解质平衡等功能，故临床取得了满意疗效（P＜0.01）。

    　不良反应本组应用PFA治疗的32例患者中，出现BUN一过性升高者3例，占9.4%。采用ALSS治疗32例患者93例次治疗中，出现荨麻疹9例，占9.8%，给予抗过敏治疗而缓解，推测是新鲜冰冻血浆（FFP）引发的过敏所致。出现面部、口周麻木7例，占7.5%，给予补充葡萄糖酸钙后症状消失，其原因临床推测为用于置换的FFP含有大量的枸橼酸与患者血液的钙离子结合，使血液钙离子浓度下降有关。呃逆5例，占5.4%，临床给予保暖、胃复安肌注后症状缓解，提示与输注FFP的温度有关。以上不良反应经临床严密的观察和及时对症治疗后，无1例终止治疗，说明该疗法是安全的。应该指出的是，对于治疗前已发生肝肾综合征的患者，临床还是慎用PFA为宜。

    【参考文献】

    1  中华医学会传染病与寄生虫并分会肝病学分会.病毒性肝炎的诊治.中华肝脏病学杂志，2000，8（4）：324.

    2  段钟平.人工肝脏治疗学.北京：中国医药科技出版社，2001，36.

    3  Iwai H，Nagaki M，Naito T，et al.  Removal of endotoxin and cytokines by plasma exchange in patients with acute hepatitis failure. Crit Care Med，1998，26:873.

    4  田德英. 重型肝炎的治疗进展.中西医结合肝病杂志，2004，14（3）：129.

    5  Nordenfelt E，Helgstrand E，Oberg B. Trisodium phosphonoformate inhibits hepatitis B Dane particle DNA polymerase .Acta Pathol Scand.1979;87:7510.

    6  Ryo F，Shuichi S，Xuan TN，et al. Expression rate of cytokine mRNA in the liver of chronic hepatitis B.J Gastroenterology，1995，30:1220.

    7  崔进. 膦甲酸钠治疗重型肝炎临床观察.临床荟萃，2003，18（2）：9.

    作者单位： 010031  内蒙古呼和浩特，呼和浩特市第二医院

  （编辑：齐  永）