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大规模临床试验表明他汀类药物能有效降低心脑血管事件发生率［1］，血浆中的胆固醇大部分来自体内合成而非来自食物，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶Ａ(HMG-COA)还原酶是胆固醇体内合成过程早期的限速酶，他汀类药物即HMG-COA还原酶的抑制剂，可以阻断HMG-COA转变为甲羟戊酸，从而显著减少胆固醇的合成。他汀类药物主要分布在肝脏；并且主要在肝脏中起作用，肝细胞表面存在特异的低密度脂蛋白受体(LDL-r)，是LDL清除的主要途径，另外，通过抑制细胞合成胆固醇也干扰了脂蛋白的生成，能有效降低血浆LDL及胆固醇，并在一定程度上降低血浆甘油三酯浓度［2］。因此，他汀类药物广泛用于血浆胆固醇水平升高的患者。在一项３９８４例患者的临床试验中，辛伐他汀不但可以有效降低循环中胆固醇，并且可以显著提高冠心病患者的生存时间，并使其必须接受心肌血管重建治疗的危险下降37％［3］，而且耐受性好，使用安全。多年来，均将应用他汀类药物带来的益处完全归功于其降胆固醇作用，然而，近年来多项血管生物学的基础研究和多项临床研究发现他汀类药物除降脂作用外，还具有与炎症、内皮功能、心肌再灌注、凝血和稳定易损斑块相关的不依赖于胆固醇降低的直接或间接心血管作用。
1 改善内皮功能失调
他汀类药物的这种非降脂作用的主要机制与改善冠心病、心肌缺血/再灌注、脑缺血和糖尿病等心血管系统疾患状态下的内皮功能失调有关。造成内皮功能失调的主要因素为内皮细胞产生的一氧化氮合酶(eNOS)稳定性下降。他汀类药物可以提高eNOS的稳定性，因此使内皮细胞产生的NO增多。
内皮功能失调是造成心肌、脑缺血或出血及其他疾病如高胆固醇血症和糖尿病等早期器官组织损伤的重要因素，Endres等［4］和Lefer等［5］的研究证实了他汀类药物对胆固醇正常者，在威胁生命的疾病时具有急性保护作用。这两项研究说明，急性他汀类治疗的NO保护作用实际上是对两个主要器官—脑和心脏的组织的保护作用。在脑缺血时，提高脑血流量具有重要的保护作用;而在心肌缺血/再灌注损伤中，减少中性粒细胞向再灌注心肌的浸润起关键的保护作用。这两种作用均得益于内皮细胞NO合成增多。这些研究证实，他汀类药物可以在危及生命的疾病时作为治疗药物，而不依赖于它的降胆固醇作用，因此在正常胆固醇患者也起作用。实际上他汀类药物可以看作“内源性NO供体”或增加NO生成的药物。大量研究证实，生理水平的外源性NO，无论是真正的NO，还是NO供体或前体均可改善缺血/再灌注，休克状态和高胆固醇血症的病理生理情况。
2 抑制白细胞—内皮间粘附作用
他汀类的另一项重要作用为抑制白细胞—内皮细胞相互作用的抗炎症效应。有效地减轻白细胞（特别是中性粒细胞）向炎症区的浸润可以减少组织损伤。器官的缺血/再灌注后伴随出现局部的炎症。氟伐他汀和辛伐他汀［6］可以明显减轻凝血酶、LTB4、L-NAME和血小板激活因子(PAF)等刺激因子造成的白细胞对肠系膜后毛细血管的粘附。凝血酶和L-NAME首先激活内皮细胞，而PAF和LTB-４首先激活白细胞。两项研究均显示他汀类药物可使迁徙的白细胞数量显著减少。他汀类一方面抑制内皮细胞黏附因子起抗炎症作用，另一方面又对白细胞黏附因子起同样的作用。而且他汀类对这些抗黏附的作用依赖于NO，伴随有NO水平或与NO水平间接相关的硝酸盐水平升高。
综上所述，他汀类药物通过促进NO生成起到细胞保护作用，减轻白细胞-内皮细胞相互作用，由此可有效地防止中性粒细胞和单核细胞介导的损伤，防止动脉粥样硬化斑块形成，而且他汀类药物的这种作用与其降胆固醇作用无关。
3 对易损斑块的稳定作用
冠脉内镜研究显示，富含脂质的黄色斑块较白色斑块发生血栓的几率高5倍。黄色斑块在纤维帽下具有较大的脂核，通常表面不规则，偏心分布，30％～50％的冠脉闭塞是由这种斑块引起的。具有破裂危险的斑块多为软斑块，偏心分布，较稳定斑块钙含量减少，脂核中血管紧张素转化酶和基质金属蛋白酶含量增加。Burke等进行的尸检研究表明，斑块区域脂质多少是区分稳定和易损斑块的主要标志，破裂斑块的脂质浓度为23.8％，明显高于非破裂斑块的14.1％，提示通过降脂治疗可以有减少脂核的潜在效应［7］。
多项研究表明，他汀类药物可以稳定斑块。通过抑制内皮细胞凋亡，他汀类药物可以防止斑块表面溃疡及其引起的心源性猝死和其他心血管事件。心肌梗死和心力衰竭患者的血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高，他汀类药物可在高水平TNF-α下保护中性粒细胞NOS的活性［8］。Corti的一项重要临床研究对无症状的高血脂患者在辛伐他汀治疗前、治疗后6个月及12个月行核磁显像(MRI)，显示治疗后动脉粥样斑块的血管壁厚度和区域减少，但血管腔大小无变化，提示降脂治疗可以使动脉粥样硬化斑块消退。
4 抗炎作用
近年来研究表明，他汀类药物可作为一种抗炎药物［9］。复合动脉粥样硬化病变以局部炎症、坏死、细胞增殖和脂质沉积为特征。血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)作为炎症指标，现已被广泛测定并用于冠心病患者的危险分层。Ridker等报道，他汀类药物治疗可以在血脂水平相对低，而hs-CRP水平增高的患者中有效预防冠脉事件的发生［10］。并观察到他汀类药物引起的血脂和hs-CRP水平降低没有相关性，提示除了降脂作用外，他汀类可以抑制急性期反应的炎症和非炎症过程。
5 对血管和细胞的其他保护作用
5.1 抗氧化 他汀类的一种作用为清除氧源性自由基。几种他汀类药物具有这种性质［11］，一般他汀以剂量依赖方式清除超氧物质，他汀类药物的这种作用可以减少这些促进氧自由基生成剂的作用。当然，他汀类药物使氧自由基生成减少又可以使NO生成增多，以增强内源性NO的作用，后者又是他汀类药物组织保护作用的机制之一。
5.2 抗血栓 辛伐他汀使人血管平滑肌细胞和内皮细胞纤溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1)表达减少，组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)表达增多［12］。这两种作用的净效应是使血管壁的纤溶平衡向纤溶增加倾斜。另外，辛伐他汀还可以通过减少单核细胞组织因子的表达，从而抑制健康人内源性凝血途径的激活［13］。这种作用以剂量依赖性方式出现于服用临床剂量范围(10～80mg)他汀的高脂血症患者。而且他汀类药物的抗血栓作用可以与NO的抗血小板聚集作用协同发挥作用。
5.3 他汀对血管细胞（即血管平滑肌细胞和内皮细胞）有其他作用 一种作用是使内皮素-1前体(pre-proET-1)和内皮素-1(ET-1)的生物合成减少。阿托伐他汀和辛伐他汀均具有抑制内皮素作用，并可被Mevalonate逆转，而胆固醇无逆转作用。
6 他汀类药物在其他心血管疾病中的作用
当然，他汀类是设计用来减少胆固醇水平，从而发挥防止或延缓动脉粥样硬化生成作用。大量的临床试验证实，每日坚持服用他汀类药物（通常为20～80mg/d）可以减少心血管事件发生率。最近发现他汀类药物通过缓解疾病初期的内皮功能失调，可减少心肌缺血/再灌注的损伤和卒中诱导的神经缺损，而与其降脂作用无关。内皮功能功能失调在其他一些心血管疾病中表现明显，包括糖尿病、高血压和器官移植后接合性血管疾病。
早期研究显示，他汀类药物在糖尿病患者中较非糖尿病患者能更明显地降低心血管事件危险。晚近对4S的深入研究分析提示用辛伐他汀治疗的糖尿病患者发生主要冠脉事件的危险下降42%，致死性冠脉事件下降43%。这与其可以改善2型糖尿病患者的内皮功能，提高NO生物活性有关。研究报道，洛伐他汀可以保护自发性高血压大鼠脑血管反应性，从而改善高血压［14］。而且Wenle等报道辛伐他汀可以明显降低心脏移植的严重并发症—致命性血管疾病，使移植生存率明显增长［15］。辛伐他汀的这种血管性保护作用可能取益于其抑制血管损伤后平滑肌细胞增殖和新生内膜形成，以防止再狭窄发生。
7 小结
他汀类药物广泛应用于降脂治疗，具有良好的安全性。它们可以有效地降低患者体内胆固醇水平，从而有效防止动脉粥样硬化及其他由于高胆固醇所造成的循环系统病理改变。然而，除了这种抗动脉粥样硬化作用外，他汀类药物还发挥几种重要的心血管保护作用。这些作用与对血管内皮的保护作用有关。他汀类药物对内皮的保护作用关键在于促进NO生成，伴随着eNOS mRNA稳定性增强及内皮细胞NO释放增多，维持了内皮细胞内部和表面NO的生理水平。后者又可维护血管反应性，抑制血栓形成，通过抑制白细胞—内皮细胞相互作用发挥重要的抗炎症作用。这种内皮保护作用的净效应是使心血管系统能够应对各种破坏循环内稳态的应激和挑战。必须注意一点，他汀类药物借助于其本身的降脂作用，也可改善内皮功能失调，最终结果是降低冠脉和脑血管事件的发生率和严重程度，显著降低病死率。
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作者单位： 301700 天津，天津市武清区人民医院
(编辑： 黄 杰)