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Home医源资料库在线期刊中华实用医药杂志2006年第6卷第17期

肿瘤血管内皮细胞标记及其临床意义

来源:中华实用医药杂志
摘要:肿瘤血管内皮细胞标记及其临床意义(pdf)【摘要】肿瘤的生长和转移需要新生血管的支持,内皮细胞(ECs)是构成肿瘤新生血管的主要部分,因而在肿瘤生长过程中扮演重要角色。肿瘤在生长过程中分泌多种活性因子,动员骨髓中多种前体细胞进入末梢血循环,并可激活邻近及远处血管的内皮细胞表现出异常明显的增殖、迁移等一系......

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    肿瘤血管内皮细胞标记及其临床意义 (pdf)

      【摘要】肿瘤的生长和转移需要新生血管的支持,内皮细胞(ECs)是构成肿瘤新生血管的主要部分,因而在肿瘤生长过程中扮演重要角色。肿瘤在生长过程中分泌多种活性因子,动员骨髓中多种前体细胞进入末梢血循环,并可激活邻近及远处血管的内皮细胞表现出异常明显的增殖、迁移等一系列活跃的生物学行为(即内皮细胞的活化)、参与形成异常新生血管。因而准确检测外周血中ECs、特别是活化的ECs水平将有助于发现肿瘤新生血管形成,这不仅可预测疗效和预后,还可能帮助确定体内恶性肿瘤的负荷、临床分期和生物行为,早期发现微小转移瘤灶。目前,常用的血管内皮细胞标记包括CD31、CD144 、vWF因子等,而CD105、CD62 E、CD106则被认为是活化血管内皮标记。

    【关键词】内皮细胞;CD105;CD106;CD62E

      Markers of malignancies vascular endothelial cells and its clinical significance

    WANG Jing,LI Kai.Department of Medicine,Affiliated Cancer Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300060,China

    【Abstract】Angiogenesis is of fundamental importance for tumor growth and development of metastases;endothelial cells contribute to angiogenesis,so it plays a  crucial role in the growth and spread of tumors.Tumor cells release various cytokines that mobilize a variety of precursor cells from stem cell  of the bone marrow into the peripheral blood circulation and activate vessels endothelial cells,that express abnormal proliferation and migration (endothelial cells activation),contribute to abnormal angiogenesis.Detection of levels of ECs,specially activated ECs,can help to discover new tumoral blood vessels so that it could not only predict  therapeutic efficacy and prognosis but also indentify clinical stage and burden of tumor and its biological behavior,find micro-matastasis.Current used markers of vascular endothelial cells include CD31、CD144、vWF and markers of activated endothelial cells are considered of CD105,CD62E,CD106.

    【Key words】endothelial cells;CD105;CD106;CD62E

    血管内皮细胞(ECs)是覆盖于血管内表面的单层扁平上皮细胞,与其下层的结缔组织共同构成血管内膜层,具有接受、传递信息和分泌血管活性物质等功能。生理状态下,内皮细胞的更新率很低,其主要来源是骨髓中多潜能干细胞所分化出的内皮祖细胞。当受到外来刺激后则会表现出异常明显的增殖、迁移等一系列活跃的生物学行为(即内皮细胞的活化)、参与形成异常新生血管。近年来,人们对于内皮细胞的生理和病理作用有了进一步的认识,发现其在血管新生[1]和肿瘤生长[2]过程中扮演重要角色,ECs也因而成为医学研究的热点之一。本文拟对其在肿瘤生长方面作用的研究进展做一综述。

    1血管内皮细胞的活化过程与肿瘤血管形成肿瘤的发生早期主要靠其周围的体液弥散获得营养,但当体积超过3mm2时,周围的弥散营养难以支持其继续增长,故而需要形成新的供养血管,即肿瘤新生血管。肿瘤新生血管能支持其持续生长,并与以后发生的侵袭和转移密切相关。内皮细胞在肿瘤血管生成中起重要作用。Chang等[3]在结肠癌异种移植模型中发现了内皮细胞从肿瘤血管脱落的证据,也证明肿瘤血管是由内皮细胞和肿瘤细胞衬于腔内形成的复合体(即“马赛克”管壁)。在血管生成的初始阶段,肿瘤细胞释放出各种血管生成因子,如碱性成纤维生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等,激活邻近及远处血管的内皮细胞、并产生蛋白酶使基膜降解。bFGF能促进血管内皮细胞分裂、诱导其从基膜中脱离下来,并刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化运动、形成管状结构,还可促使组织中血纤维蛋白溶解酶原激活因子类及诱导内皮细胞产生其他蛋白酶,是血管形成的直接诱导物。VEGF是由二硫键连接的同源二聚体糖蛋白,属于血小板源性生长因子,是一种高度特异的血管内皮细胞分裂原,主要通过旁分泌的方式作用于血管内皮细胞,其作用主要有:(1)促进血管内皮细胞的增殖、变形、移动,进入胶原组织,形成新的血管;(2)促进微血管通透性的增高,加速肿瘤的生长和血行转移;(3)促进淋巴内皮细胞的生长;(4)诱导凝血活性。VEGF还可动员骨髓内皮前体细胞(endothelial precursor cells,EPCs)进入循环参与新生血管的形成,其机制是将内皮细胞一氧化氮合酶磷酸化、从而促进骨髓内的基质细胞合成一氧化氮(NO)。NO的增多可促使基质细胞和造血细胞分泌并激活基质金属蛋白酶9,从而导致膜性干细胞因子——可溶性KIT配体(sKitL)的释放和基质中的胶原降解。sKitL则推动干细胞巢内的EPC进入细胞增殖周期,继而移入外周循环[4~6]。体外培养EPC提示,VEGF能够引导EPC迁移到肿瘤组织,并诱导EPC的分化成熟。在体外培养时,经G-CSF动员的CD34+、CD133+、VEGFR2+的外周血细胞会向添加了VEGF的方向生长。而从人胎儿肝脏中提取的CD34+和CD133+EPC细胞在VEGF、FGF-2的培养基上培养2周后即分化为成熟内皮细胞。以上的细胞活化途径对外来刺激反应迅速、构成了早期肿瘤新生血管的生成。另一群更重要的活化细胞来源于骨髓。在肿瘤性因子的刺激下,骨髓中的多种前体细胞(如造血细胞、多能祖细胞、间充质干细胞等)可从骨髓干细胞微环境动员入末梢血循环,并均可分化为血管内皮前体细胞、进而分化成血管内皮细胞,因此构成了循环内皮祖细胞群的一部分[7]。已知EPCs来自中胚层,由血管干细胞分化而来,与造血干细胞(HSCs)的起源相同并有着共同的细胞表面抗原如KDR、Tie2、CD34等[8]。造血干细胞经一定条件也可被诱导可分化为EPCs[9]。Reyes等[10]自骨髓中提取具有EPCs特征的多潜能干细胞(multipotent adult progenit- or cel1s,MAPC)、并研究了其参与肿瘤血管形成能力,结果显示MAPC在体外可扩增达80倍以上,经外周血管移植人机体内后可参与肿瘤组织血管形成。与第一种来源相比,其血管形成作用发生较晚、但更为强烈、持久,形成的血管也构成了肿瘤性新生血管的主体部分。上述两种来源的血管内皮细胞被活化、脱落后可进入循环血中,即形成可被检测到的循环血管内皮细胞群(CECs)。Silvia Monestiroli等[11]报道在移植人淋巴瘤的鼠模型中CECs稳步升高,并且CECs数量与肿瘤负荷呈现一致。L.V.Beerepoot 等[12]报道CECs水平增加是癌症患者疾病进展的标志之一。近年来,EPCs、ECs在肿瘤血管形成过程中的作用及其临床意义已成为研究重点。

    2常用血管内皮细胞标记血管内皮细胞从幼稚到成熟的过程是一个多阶段连续过程,不同阶段细胞表达的细胞表面分子有所不同。识别各个阶段的内皮细胞、并将其与造血细胞区分开来,对于研究早期血管形成具有重要的基础及临床意义。各种细胞的主要标记见表1。 表1各种细胞的主要标记 从表1中可以看出,造血干细胞及血细胞与内皮细胞的区别之一在于血细胞表达CD45、而内皮细胞不表达CD45[12、13]。CD34抗原被认为是造血干细胞的重要标志,在造血干细胞分化过程中首先出现、在原始造血细胞阶段表达旺盛、反应呈强阳性,后随细胞分化而逐渐减弱[7]。随着内皮细胞的分化成熟,其表面的标志也在不断变化。当细胞分化为内皮祖细胞后,出现CD133和血管内皮生长因子-2(VEGFR2,KDR)的表达,CD34亦呈弱阳性反应,随着向成熟细胞分化,内皮细胞标记的表达逐渐增强,包括CD31 (PECAM)、 CD144 (VE-Cadherin) 、vWF因子等,而CD133则逐渐减弱,CD34 抗原的表达却逐渐增强、 作为成熟内皮细胞的标记,反映总体内皮细胞的水平[7,14]。

    3检测血管内皮细胞在恶性肿瘤诊治中的意义如前所述,内皮细胞水平及其变化与肿瘤的进展和转移密切相关。如果我们能用其特异性标记测定其水平,就可能对肿瘤的生物行为进行监测、并预测疗效和预后。但如上所述,许多标记物虽均可反映血管内皮细胞的水平,用来反应肿瘤性新生血管形成仍显粗糙,因为它们仍不是被肿瘤所激活的内皮细胞的特异标志。因此,就必须寻找到更特异的活化内皮细胞标志。目前的许多研究认为CD105、CD62 E、CD106是活化血管内皮标记。其中CD62 E(E-选择素)和CD106均属于细胞粘附分子。细胞粘附分子分为4大类:整合素家族(integrins)、选择素家族(selectins)、钙粘素家族(cadherins)和免疫球蛋白超家族(IgSF)。选择素家族包括3个亚群L-选择素,P-选择素,E-选择素。选择素家族成员帮助循环中活化的粒细胞粘附到内皮[15,16],整合素家族和免疫球蛋白超家族则进一步使粘附稳定、并为T细胞经过内皮的迁移作准备[16]。选择素是调节白细胞、血小板和内皮细胞间相互作用的粘附分子[17],这些分子参与白细胞的迁移、归巢和炎症行为。与其他粘附分子不同,E-选择素只在活化内皮细胞表面表达、因此可作为内皮激活的标记[15~18]。体外实验显示用IL-1β、TNF-α或内毒素刺激内皮细胞可引起可溶性E-选择素的释放入细胞培养的上清液中,并可在血清中测得。故有人认为体外实验中这种可溶形式反映内皮激活的程度、并可作为其标志[18]。CD106即血管细胞粘附分子-1,是一个110-KDa的跨膜糖蛋白,它的主要配体是ALV-4。在大多数静止内皮细胞低表达,在血管损伤、应激等情况下可被IL-1、TNF-α、IL-4等细胞因子诱导,主要表达于新生血管区。其体内的可溶形式通过介导内皮细胞趋化而显示血管生成活性[19]。Byrne G等[20]报道在乳腺癌病人可监测到血清可溶性CD106水平升高,而且这种升高与肿瘤微血管密度密切相关。Coskun U等[21]研究显示在膀胱癌患者可溶性CD106亦升高,且这种升高与患者的肿瘤分期相关,因此建议将血清可溶性CD106水平作为膀胱癌T分期及化疗效果预测指标。CD105(Endoglin)是一种白细胞相关细胞膜抗原,属于TGF-β受体家族,是TGF-β1和TGF-β3的共同受体,主要在内皮细胞表达[22]。根据其胞浆区结构不同分为两个亚型L-和S-endoglin。L-endoglin是其主要亚型,有47个残基的胞浆区,较小的S-亚型胞浆区只有14个氨基酸。两个亚型均可与配体结合,只是磷酸化水平不同。研究显示S-是抗血管生成分子,而L-是前血管生成分子[23]。在恶性实体瘤组织,CD105的表达主要见于肿瘤间质新生血管内皮细胞表面,并参与血管生成过程;缺乏它的内皮细胞中凋亡抑制因子Bcl-2亦减少、导致其生长受到抑制。抗CD105抗体能与增殖状态的内皮细胞发生特异性结合[24]。Li C等[25]研究显示CD105在大血管及正常组织血管内皮细胞上呈低或不表达,而在血管增殖活跃的新生组织及恶性肿瘤边缘血管内皮细胞中高表达,从而使肿瘤细胞逃避TGF-β1的抑制而过度增殖,促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。

    4结语综上所述,如能准确检测外周血中ECs、特别是活化的ECs水平并动态观察其增减,将有助于发现肿瘤新生血管形成、并评估其强度和变化情况。这不仅可预测疗效和预后,还可能帮助确定体内恶性肿瘤的负荷、临床分期和生物行为,早期发现微小转移瘤灶,甚至为将来的抗血管生成治疗药物提供更多的理想靶点。

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    作者单位: 300060 天津,天津医科大学肿瘤医院内科

 (编辑:余强)

作者: 王晶,李凯
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