点击显示 收起
中医中药作为祖国文化的传统宝藏，有着自己独特的理论体系和诊疗方法。随着现代科学技术的不断发展，古老的中医再次受到了世人的关注，其中以“肾补骨”理论为指导的对于补肾中药成骨作用机理的研究更是成为了一个热点。
1 中医“肾补骨”理论的概述中医发展之初就发现了肾与骨有着密不可分的关系。
比《黄帝内经》还早的《马王堆汉墓帛书·天下致道谈》就有“凡彼治身，勿在积精，虚实常有，慎用勿忘，勿困勿穷，筋骨凌强。”由此开始，后世的中医典籍中对肾与骨的关系多有论述，从而发展出完整而系统的肾主骨理论。中医所说的肾，与解剖学上的肾脏有一定关系，但更多是指影响全身的功能方面。“肾主骨”是说肾与骨的生理病理有着密切关系。中医认为：肾为先天之本，肾主骨生髓，骨的生长，发育，强劲，衰弱都与肾精的盛衰有密切关系：肾精充足则“齿更发长”，骨髓生化有源骨骼得以滋养而强健有力，反之肾精亏损，则骨髓生长乏源，骨骼失养，骨矿含量下降，骨密度下降，则会产生“骨枯”，“骨极”，“骨痿”。如《素问·宣明五气论》中有“五藏所主，肾主骨”；《千金要方·骨极》中说：“骨极者，主肾也，肾应骨，骨与肾合。若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹脑髓酸”。
2 现代医学流行病学调查对“肾补骨”理论的佐证
近几年来，随着科学的不断发展，对“肾主骨”理论的认识也在不断深化。骨矿物含量（BMC）的测定为研究中医“肾主骨”的理论提供了客观指标。国内外学者研究发现BMC随年龄的变化规律与中医女七男八的肾中精气盛衰的变化有着惊人的一直性，这充分证明了中医学记载有关“肾藏精，主骨生髓”的结论是正确和科学的［1］。人到中年，生理功能日渐衰退，骨骼变化尤为明显，骨质变脆易发骨折。王际孝、林振福等在对中老年肾虚患者骨矿含量影响的研究中指出，中老年人肾虚患者的骨密度明显低于同龄组健康人［2］。还有研究对长春地区人群和肾虚人群的桡、尺骨BMC值进行统计比较发现：正常组BMC值与中医理论所说的规律性变化相一致，而肾虚组BMC值则低于正常组［3］。丁桂芝、李仁康等通过大量的流行病学调查和统计学分析亦得出了相同的结论。
3 临床上补肾中药对于相关骨病的治疗
3.1 补肾中药在防治骨质疏松中的应用 骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织显微结构退化为特征的，继而发生骨脆性增加和骨折危险性增高的系统性骨骼疾病。进入21世纪，人类寿命的延长和人口老龄化日趋严峻，由骨质疏松引起的骨折发生率也明显增加，伴随骨折而出现的合并症，伤残率和病死率均上升，对中老年人的生存造成极大的威胁，因此已引起世界卫生组织及各国医学界的重视。中医中药对骨质疏松症的辨证施治注意到从“肾阴虚”“肾阳虚”的双向调节与平衡的关系入手，在滋补肾阴时，辅以调节肾阳的药物，在温补肾阳时同样会用到一些补阴药物，务求做到阴阳平衡。如：淫羊藿、女贞子、黄芪、大黄四味中药为主组成的通补强骨方，在长期临床实践中表明对骨质疏松症的治疗有良好效果［4］。有实践进一步证实：对绝经后妇女骨质疏松，补肾中药能明显提高雌激素水平和增加骨密度，其疗效优于西药治疗和雌激素替代治疗的效果，且无任何毒副反应［5］。
3.2 补肾中药对于骨折愈合的促进作用 中医治疗骨折有着上千年的历史，中医学认为骨折愈合的过程就是“瘀去、新生、骨合”的过程。对“折伤”的论治。历代医家强调了活血、益气、补肾几方面。近年来，国内许多学者的大量研究都证实了补肾中药可以通过改善血液循环，促进血肿的吸收和机化，增加胶原的合成，促进钙盐沉积，提高骨痂质量，促进生长激素的分泌等机制促进骨折的愈合［6］。王维佳等通过实验认为补肾活血方通过补肾可以减少骨折后负氮平衡，减少肌肉消耗，减轻氮的分解代谢［7］。洪定钢等人证实，补肾药淫羊藿早期能促进骨折出血肿机化吸收、软骨钙化、骨痂生长；后期能促进骨痂改建，使板层骨提早出现和髓腔再通，从而加速骨折愈合［8］。
3.3 补肾中药在防治牙周疾病中的应用 中国古代医学很早就注意到肾与牙齿的关系，在《素问·上古天真论》就有“女子七岁肾气盛，齿更发长；丈夫八岁肾气实，发长齿更”的说法。对牙周病也早有“凡齿脆而不坚，或易与动摇或疏豁或突而不实。凡不由虫不由火而齿为病者，比肾气之不足，其病不在经而在脏”的叙述，不仅描述了牙周病的症状，而且指出了发病的原因：与普通的上火不同，而是作为五脏之一的肾出了毛病。
4 现代医学对于补肾中药的研究现状虽然人们对于补肾中药所具有的成骨作用已经没有太大争议，但是究其原因及机制还在进行着逐步深入的研究，目前的研究主要集中在以下三个方面。
4.1 补肾药物成骨效果的骨形态计量学和生物学研究 应用骨形态计量学的变化作疗效指标来评价骨质疏松药物治疗的有效性的方法已被大量的文献所采用，并得到了较广泛的公认。其具体指标包括骨矿含量（BMC）、骨小梁体积百分（TBV%）、骨小梁表面百分比（TBS%）、骨小梁形成表面百分比（TFS%）、纵向骨生长率（LBGR）、活性生成面百分比（AFS%）、骨小梁矿化沉积率（MAR）、骨小梁骨生成速率（BFR）等。如：刘和娣等通过研究发现补肾中药对骨质疏松大鼠上述骨形态计量学指标具有明显的影响，可以通过加速钙盐沉积起到对骨质疏松的治疗［9］。但也有不少作者认为，单项骨矿含量的变化和实际骨质量之间有时会存在偏差，单纯追求骨矿密度的提高，有时可能会引起骨生物力学性能的恶化［10］。因此，根据治疗后骨矿密度的测定结果来推断中药治疗骨质疏松症的临床疗效就有可能和临床实际不符。为此，很多研究在单纯检测形态计量学指标的同时，引入了生物力学的性能进行综合评价，且有研究表明应用补肾中药复方可以促进或加强股骨的宏观几何结构的生物力学应答调节功能，使股骨干增粗，骨皮质面积增多，骨矿密度提高，骨生物力学性能得到改善或增强［11］。
4.2 补肾中药对某些基因表达调控影响的研究 基因表达是指遗传信息由基因经信使使核糖核酸传递给蛋白质的过程。发育调控基因表达水平的变化对生物体的整个发育事件起主要调节作用，其表达若超越了时空的界限，就会造成个体生长发育的异常，或早熟、早衰，或某些疾病的发生。肾气调节人体生长发育及生殖过程的某些作用与某些发育调控基因的时空特异性表达模式的作用相似，肾虚与基因表达调控失常，基因突变有某些特异相关性，因而把基因作为中西医结合的基点，研究补肾中药对基因表达与基因突变的影响，探讨肾虚病证与某些基因的相关变化，可能是探索中医症候本质及补肾中药的作用机制，提高中医病症诊疗水平的重要途径。补肾中药可以通过对神经-内分泌-免疫网络介导的整体调节发挥其促进和调节成骨的作用。国内学者研究表明补肾益精方可以通过神经-内分泌-免疫网络对机体的整体的调节及免疫应答对神经-内分泌轴的反馈调节，骨代谢的调控与内分泌激素、钙磷调节激素以及性激素的参与密切相关，其中内分泌系统又以神经内分泌轴的功能形式存在［12］。细胞因子在神经-内分泌-免疫网络中承担的信号传递分子的角色已经成为人们的共识，其中包括了具有骨吸收刺激作用的坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-2（IL-2）等。有研究表明补肾中药能明显升高TNF、IL-6、IL-2含量，使体重增加，脾脏和胸腺组织的重量增加［13］。康肾I号从提高IL-2mRNA水平和降低IL-6mRNA水平两方面均有益于免疫功能紊乱的调节［14］。又如沈自尹进行的补肾方对老年人细胞凋亡相关基因群调控模式的研究发现，服药后补肾组T细胞凋亡率显著下降。同时，相关的促凋亡基因FsaL,TNFR1mRNA表达下调；抗凋亡基因Bc122 mRNA表达上调；Fas,BaxTNFR2mRNA 表达均无变化［15］。补肾中药有影响垂体促性腺功能的作用，可促进性腺激素的分泌，从而使卵巢、子宫重量增加，形态可发生改变，提高雌激素水平［16］。通过对补肾中药研究证实其主要是通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴系统的功能，使性腺功能恢复正常状态。而且补肾中药对下丘脑-垂体-卵巢轴系统的调节是双向的，这种调节不是通过单纯的上调或是下调某个或某几个基因来实现的，而是通过在不同层面上对下丘脑-垂体-卵巢这一系统进行总体的协调完成的。有研究表明，补肾中药可在转录水平调节下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)、腺垂体促性腺激素卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及成骨细胞骨钙素(BGH)基因表达，调整性早熟患儿青春发育进程和改善骨骼发育［17,18］。
4.3 补肾中药对细胞成骨作用的研究 很多实验证实，补肾中药在具有上述成骨作用的同时，也具有直接促进成骨的作用。而且，这种作用不仅局限于成骨细胞，对于骨髓基质细胞和类骨样细胞同样有效［19］。还有实验表明，知柏地黄丸可以通过对破骨细胞的调节，抑制其活性，使骨陷窝明显的减少［20］。同时，对于补肾中药作用细胞成骨的原理，人们也在不断地进行研究。李娟等应用Fluo3/AM标记细胞内游离钙离子发现，补肾药物作用成骨细胞，可导致胞膜钙离子通道反复快速而短暂地开放，细胞在胞外钙离子内流产生的钙信号介导下激活，通过细胞生物学调控系统，迅速而灵敏地调节基因活动，引起非特异性转录，同时促进成骨细胞增殖，增加成骨细胞活性，以发挥其促进成骨的作用［21］。崔家鹏等研究发现补肾中药可以增强肾虚大鼠红细胞膜蛋白激酶C(PKC)、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，提高大鼠全身骨量［22］。而且，认为这种变化是通过肌醇脂质信号系统介导一系列生化反应引起。Berridge指出，当细胞外信号（激素，光，重力或温度等被质膜上的G—蛋白的介导，激活磷脂酶C(PLC),促使磷脂酰肌醇-4,5二磷酸（PIP2）迅速水解，生成第二信使肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰甘油（DG）,并通过IP3/Ca2+和DG/蛋白激酶C信号途径发挥其生物学效应。IP3可介导细胞内储存的Ca2+的释放，而DG可激活PKC。胞质中活性下降是激活和其转位的标志，游离Ca2+的升高及PKC的活性增强都是重要的促有丝分裂信号，从而促进细胞增殖［23］。随着科学技术的不断深入发展，特别是现代先进的检测手段和设备的不断发展，人们对于补肾中药成骨作用的研究也必将更加深入，在研究补肾中药有效成分的具体的药理生理作用的同时，开始关注补肾中药整体或方剂对于全身整个个体的药理作用机制，或许会成为以后的研究热点。
【参考文献】
1 丁桂芝.从骨矿含量变化规律看肾主骨理论的科学性.中医杂志，1991，13（2）：27.
2 王际孝，林振福，刘中福.老年肾虚患者骨矿含量影响的研究.骨质疏松症，1999,11:584-587.
3 刘玉槐，李泉玉，徐文贵.肾虚与骨矿含量关系的研究.白求恩医科大学学报，1992,18(3):296-297.
4 秦腊梅，肖永华，周丽珍,等.4味中药对体外培养成骨样细胞增殖的影响—对通补强骨方中主要组成药物的研究.中国实验方剂学杂志，2002，8（2）：18-21.
5 安胜军，李桃， 李恩.补肾方药对绝经后妇女卵巢功能和骨密度的影响.中国骨质疏松杂志，2000，6(2):55-59.
6 吴从俊，袁本祥，熊敦善.骨愈注射液对家兔骨折愈合影响的实验研究.中国中医骨伤科杂志，2002，10(6)：10-13.
7 王维佳，徐林菇，余抗平,等.补肾活血中药促进骨折愈合的实验研究.中国中医基础医学杂志，1998,4(9)：35-37.
8 洪定钢，时光达.淫羊藿影响骨折愈合的骨组织学及骨组织形态计量学研究.中医正骨，1999，11（2）：3-6.
9 刘和娣，李星海，林富山,等.补肾中药对骨质疏松大鼠多指标及骨形态计量学的影响.中国老年学杂志，2002，22（6）：512-513.
10 Fratzl P, Schreiber S, Ro scher P. Effects of sodium fluo ride and alendronate on the bone m ineral in m inip igs: A sam ll2angle X2ray scattering and back scattered electron imaging study.Bone M in Res, 1996, 11: 248-255.
11 朱太咏，石印玉，张戈,等.补肾中药复方对去卵巢骨质疏松大鼠皮质骨生物力学性能的改善作用及机制的实验研究.中国老年学杂志，2002，22（6）：490-493.
12 张戈，马骏，张倩,等.补肾益精方延缓老年雄性大鼠骨与脑衰老的实验研究.中国中西医结合杂志，2000，40：43.
13 陈芝喜，刘小斌，周名璐,等.健脾补肾药对脾虚大鼠细胞因子水平的影响.放射免疫学杂志，2003，16(4): 217-219.
14 陈彤梅，谢桂权。康肾Ⅰ号对老年维持性血液透析患者IL-1、IL-2、IL-6mRNA水平的影响.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(2): 88-90.
15 沈自尹. 肾虚与衰老的微观比较研究.中医杂志,2002 ,43(8) :565-567.
16 武密山，李恩， 赵素芝.抗骨松穴位贴剂对实验性骨质疏松垂体-卵巢功能轴的影响.中华实用中西医杂志，2003，16(8): 1119-1122.
17 蔡德培，张炜.补肾中药对下丘脑GnRH垂体FSH 、LH及成骨细胞BGH基因表达的调节作用.中医杂志，2002，43（3）：221-223.
18 李嫔，蔡德培.补肾中药对青春期大鼠下丘脑生长抑素基因表达与蛋白表达的影响.上海中医药杂志，2003，37（5）：50-52.
19 高晓燕，杜晓鹃，赵春颖.补肾中药对成骨样细胞UMR106增殖的影响.承德医学院学报，2001，18(4): 283-285.
20 任正斌.补肾中药药理作用浅析.辽宁中医学院学报，2002,4(4)：312.
21 李娟，吴伟康，孙炜,等.补肾中药对人成骨细胞钙离子摄取和钙化能力的影响.第一军医大学学报，2004，24（12）：1359-1361.
22 崔家鹏，郑洪新， 刘景峰.补肾中药对肾虚骨质疏松症大鼠红细胞膜PKC、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性影响的实验.中国骨质疏松杂志，1997，3(3): 66-69.
23 Berridge MJ.Inositol triphosphate and diacylglycerol:two interacting second messengers.Annu Rev Biochem,1987,56:156-193.
作者单位：200082 上海，上海市中西医结合医院口腔科
(编辑：齐 永)