超滤膜分离技术在中药制剂中的应用*

【摘要】  从药液澄清、分离纯化和药液浓缩三个方面来介绍超滤膜分离技术在中药制剂中的应用。

【关键词】  超滤膜分离技术；中药制剂；应用

    1864年Traube成功地制得了历史上第一张人造膜，20世纪30年代不同孔径的硝酸纤维超滤膜出现，日本开发出孔径为5～50nm的陶瓷超滤膜，并开发成功直径为1～2nm的陶瓷中空纤维超滤膜，在我国，超滤膜分离技术在70年代进行研究开发，80年代进入推广应用阶段。超过滤是在静压力差的推动力作用下进行的液相分离过程，其分离机制是筛分分子级的物质，即它可以截留溶液中的溶解的大分子物质，而透过小分子物质。截留的粒径范围是1～20nm,相对分子质量为300～300000的各种蛋白质分子。理想的超滤膜分离是筛分过程，即在压力推动下，进料液中的溶剂和小分子溶质透过膜进入水侧，溶液中的大分子物质、胶体、蛋白质等被超滤膜截留浓缩［1］。同时超滤膜分离技术在中药制剂应用具有超滤无相变、可减少工序、缩短生产周期、降低生产成本、提高中药制剂的质量等优点［2］。

    1  超滤膜分离技术在中药制剂中的应用

    1.1  超滤膜分离技术用于中药制剂的分离纯化      超滤膜分离技术在中药制剂分离纯化中主要是提取中药材的有效成分、有效部位及有效单体，提取的有效成分包括有机酸、苷类、多糖类、生物碱类、黄酮类化合物等。

    1.1.1  超滤膜分离纯化有机酸类化合物  由于有机酸常常与其他一些酚酸、鞣制、黄酮苷混在一起，用传统方法分离较困难，同时会引起有机酸的分解等，超滤法克服了传统方法的这些缺点。何昌生［3］在1996年比较了超滤法和醇沉法从金银花中提取绿原酸的效果,用超滤法,绿原酸的回收率可达到99%，而用70%醇沉法,绿原酸的回收率仅为67.82%；后来刘振丽等［4］1998年比较了超滤和醇沉对艾可冲剂有效成分的影响,对超滤前后方剂中有效成分绿原酸含量进行了测定,并与水提醇沉法进行了比较,实验结果表明：用超滤法所得绿原酸的回收率均较醇沉法高,也表明超滤法较水醇法能更多地保留有效成分。

    1.1.2  超滤膜分离纯化苷类化合物  传统溶剂法用不同极性的溶剂顺序提取苷类化合物时，各提取部位都有发现苷的可能，这样由于药液粘度大，有效成分在提取分离时损失就多，而超滤膜是分子筛，同时又可通过调节压力来改变药液的流速，对有效成分的截留率优于传统方法。王世岑等［5］用超滤法对黄芩中有效成分黄芩苷的提取进行了初步考察,结果表明超滤法在提取有效成分等方面均优于常法；笔者还进一步对超滤法提取黄芩苷的最佳工艺条件进行了研究,实验结果表明选用适宜孔径的超滤膜(截留分子量为6000～10000)是提高黄芩苷收率和质量的关键,同时升高药液温度或降低浓度,使药液粘度降低,严格控制pH 值,可显著提高超滤速度,获得最佳提取效果［6］；后来吉欣等［7］探讨了超滤提纯高山红景天浸提液中的主要有效成分并对浸提液微滤后超滤处理，在料液浓度0.1g/ml(生药含量)，pH=7.0，温度40℃ ，料液流速530ml／min，操作压力0.1MPa的条件下进行超滤实验，溶液中的总固体含量由0.3485g／10ml下降到0.112g/10ml，主要有效成分的纯度由4.60％提高到12.93％(wt)，超滤过程的回收率达到90.38％，全过程的总回收率为85.35％，因此超滤是分离提纯高山红景天浸提液中主要有效成分的简便、有效方法。

    1.1.3  超滤膜分离纯化生物碱类化合物      生物碱的碱性强弱不同，用传统方法步骤繁琐，工序复杂，从而有效成分损失大，而超滤法根据生物碱分子大小，物理性地提取生物碱有效成分，对生物碱成分不会起氧化、还原等作用，在保留生物碱有效成分方面具有其独特的优点。有人用中空纤维超滤膜分别从益母草水溶液中分离出盐酸水苏碱，有效成分收率高，质量好［8］。另外王英等［9］报道了麻黄碱传统工艺是采用苯提法，需经过脱色、提纯及浓缩3个过程，工艺路线比较复杂，而且使用大量甲苯作提取剂，毒性大，如采用超滤装置来提取麻黄，经过1次处理就可得到麻黄碱98.1%，该有效成分的含量比用传统工艺提取该成分的含量高。此外朱才庆等［10］探讨应用超滤膜分离技术纯化夏天无总碱工艺，同时采用不同截留分子的膜组件、操作参数进行正交设计，以与原阿片碱相关的各种指标考察不同膜组件及操作参数对膜分离效果的影响，结果截留相对分子质量为6000～11000的PS膜具有较好的膜分离效果。

    1.1.4  超滤膜分离纯化黄酮类化合物      由于黄酮类化合物的理化性质，使得在分离提取方法上要求更高，传统方法提取工艺复杂，而超滤法操作方法简便，化合物的理化性质对超滤影响不大，因此更适合分离纯化黄酮类化合物。徐志红等［11］利用截留相对分子质量(MWCO) 为10000 的磺化聚醚砜(SPES)平板超滤膜对银杏黄酮提取物(GBE)粗原料产品进一步纯化分离,从w(银杏黄酮)=21.3%的粗原料中得到w(银杏黄酮)=39.2%的高纯GBE产品；另外王成章等［12］在纯化银杏叶黄酮苷中采用国产中空纤维超滤设备,对银杏叶的乙醇提取液进行分离,超滤液经聚酰胺树脂吸附，得到银杏黄酮苷产品，其含量在45%左右,得率为0.5%～0.7%。最近马新起等［13］通过研究栀子中有效成分联合提取工艺且利用超滤、大孔吸附树脂、真空干燥等多种分离技术，从栀子中提取栀子黄、栀子苷，结果表明从栀子中提取有效成分的工艺是可行的，该工艺适合于中小型化工企业工业化推广应用；黄才欢等［14］还用80％乙醇水溶液提取大豆异黄酮，比较孔径为50nm和l0nm的无机陶瓷膜在0.13MPa下超滤大豆乙醇提取液的效果，制备了纯度可达23.6％的大豆异黄酮。

    1.1.5  超滤膜分离纯化多糖类      传统方法提取分离多糖，常会引起多糖的分解、氧化等现象发生，而超滤法所用的温度是近常温，不会引起多糖的分解和氧化变性，近年来，一些科研人员把超滤技术用在多糖的分离纯化方面，收效不少。段穗芳等［15］采用螺旋卷式超滤器,截流分子量为150000和60000的PS膜提取香菇多糖，超滤后浓缩液经真空干燥得香菇多糖制品为灰白色粉末，计算纯度为74.4% ,多糖回收率为79.6%，而传统方法提取香菇多糖的纯度和回收率均低于60%；李路军等［16］采用不同孔径的超滤膜对山麦冬多糖提取液进行超滤分离，各级多糖干物质纯度均大于90％，可见超滤是一种很好的分离纯化山麦冬多糖的方法。

    1.2  超滤膜分离技术用于中药制剂的药液澄清      超滤膜分离技术用于中药制剂的药液澄清，主要是除去微粒、细菌、大分子杂质(胶质鞣质、蛋白质、多糖)等或脱色。近年来该技术用于中药注射液、颗粒剂、中药浸膏制剂及口服剂等制剂的药液澄清，效果很好。

    1.2.1  超滤膜分离技术在中药注射液中的应用      在中药注射液中可应用超滤膜分离技术除去(或降低)注射用药物(药液)中热原含量，例如日本、美国药典允许大输液除热原采用RO和UF单元［17］。早在1979 年,中国人民解放军空军北京医院药局就采用膜分离技术制备了葛根、黄芩、山楂、黄柏、白果叶、大黄和秦皮等7种中草药注射液及盐酸黄连素、芦丁、鞣酸、淀粉等4 种纯品，通过杂质检查和主成分测试,初步表明,超滤方法可以除去中药煮提液中的杂质［18］；随后他们进一步用超滤法制备菌栀黄注射液、复方丹参注射液和生脉饮注射液等中药复方注射液,经检验这些制剂均符合制剂标准［19］。另外高振强等［20］采用超滤法制备丹芪注射液,预滤采用高速离心机与板框过滤器相配合滤出效果较好，该法较水提醇沉淀提取制备省时、省力,且对鞣酸、蛋白质去除效果优于水提取醇沉淀法。此外Mueeler.K［21］、永田彦、桥本雅文［22］及Sdim 等分别用不同载留分子量的超滤膜去除不同中药注射剂中的热源, 均有很好的效果；季红等［23］还用超滤法制备感冒康注射液,并对其质量作了各项考查,包括安全试验,均符合规定,尤其是澄明度极佳,观察15个月,合格率达到99%。

    1.2.2  超滤膜分离技术在中药口服剂中的应用  超滤膜通过除去中药中的微粒、细菌、大分子杂质，使得中药口服剂在色泽、安全性、澄明度、稳定性等方面都符合国家药典标准。用超滤处理生脉饮口服液［24］及用微滤处理肝复舒口服液［25］,都能除去大量的微粒、细菌和其他杂质；杨张渭等［26,27］将超滤膜用于人参精口服液的生产，先后做了试验研究和中试生产的研究，结果表明,其产品质量高于原有水平,而在澄明度、稳定性和除菌效果等方面,效果更好,且人参原料的成本费用相当于原工艺的1/2。

    1.2.3  超滤膜分离技术在中药浸膏剂中的应用      超滤膜分离技术用于中药浸膏，工艺简单，安全可靠，适合工业中药制剂生产。俞加林［28］论述了用超滤法制备中药浸膏制剂(片剂、胶囊剂、浓缩丸等)的理论依据、生产工艺和产品的质量检查,该法能有效地除去有机杂质、大分子、胶体及细菌等,能提高药液澄明度、收率、纯度及产品质量。

    1.2.4  超滤膜分离技术在中药颗粒剂中的应用  目前，国内在应用超滤膜分离技术精制颗粒剂方面已取得了一定进展。如胡小鹰等［29］对膜分离技术制备的热度净颗粒的药理作用进行了研究,结果发现采用膜分离技术精制工艺制备的热度净颗粒,仍具有明显的抗菌、病毒及退热作用,证明膜分离技术不仅具有耗能低、无二次污染、分离效率高等特点,而且仍能保持其原有的生物活性。

    1.3  超滤膜分离技术用于中药制剂的药液浓缩  超滤膜分离技术在中药药液浓缩方面主要是除去药液中水分子或小分子，尤其适用于含有热敏成分药液的浓缩。对于几千分子量以上的中药成分, 采用超滤膜分离技术进行浓缩，滤除药液中水分和小分子量杂质,可达到节省能耗、提高药品纯度的效果。李志洲［30］先通过离心过滤等纯化过程,初步除去香菇多糖浸提液中的微尘、粗纤维、胶质等大分子物质,再采用截流分子量5万的超滤膜分离装置进行超滤,将超滤透过液减压浓缩可得到香菇小分子多糖的粗品。将截留液用Savag法除去蛋白，醇析，得大分子香菇多糖粗品，经过计算，得出多糖提取率为61%(其中大分子多糖为41%,小分子多糖20%)，粗多糖含量在90%以上。而且念保义等［31］同样用超滤膜分离装置对香菇多糖浸提液进行了分离、浓缩，菇多糖是有效的工艺手段；此外吴建中等［32］研究了超滤技术在南瓜多糖浓缩纯化过程中的应用，发现南瓜多糖的最佳超滤条件是：采用截留分子量30KDa的超滤膜，超滤压力为0.100MPa，超滤温度为25℃。在此条件下，截留率达到94.5％，脱色率达到68.6％，还原糖脱除率达到82.9％。

    2  讨论与展望

    超滤作为一种新型分离技术，早期的工业超滤应用于废水和污水处理，如今超滤技术已经涉及食品加工、饮料工业、医药工业、生物制剂、中药制剂、临床医学、印染废水、食品工业废水处理、资源回收、环境工程等众多领域。当前该技术在中药制剂中主要用于药液澄清、分离纯化、药液浓缩和有机溶剂回收。超滤膜分离技术的关键点包括:设计制造适合中药制剂生产的工业化膜装置；制定规范化的膜生产工艺及其产品的质量控制技术指标和标准；优化中药制剂生产中的提取、分离、浓缩等工艺过程,将膜技术合理地引入到工艺流程中,达到多种工艺过程的最佳组合。可以展望，随着超滤膜在膜分离器、膜材料的进一步开发，超滤膜操作方式的进一步优化和超滤膜组件的清洗技术、结构的进一步优化，加之超滤膜分离技术与其他膜分离技术的联用，超滤膜分离技术与其他分离技术的联用以及超滤膜分离技术与化学反应的联合应用，那么超滤膜分离技术必将推动该技术在中药制剂领域及其他领域的快速发展，为整个社会带来巨大的经济效益和社会效益。

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作者单位：1 55002 贵州贵阳，贵州大学生命科学院（△在读硕士） 2 55002 贵州贵阳，贵州省生物技术研究开发基地 3 55000 贵州贵阳，贵阳医学院