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【摘要】 目的研究硫必利凝胶的皮肤渗透性。方法制备含不同浓度的氮酮、薄荷脑等促透剂的硫必利凝胶，采用改进的Franz扩散池，用离体小鼠皮进行体外作用研究。紫外分光光度法测定硫必利累积渗透量及渗透速率。结果4%丙二醇和氮酮或4%丙二醇和薄荷脑配合对2.5%硫必利凝胶的促透效果较好。在含5%以上硫必利凝胶时，单用氮酮或薄荷脑为佳。结论4%的氮酮或薄荷脑对10%硫必利凝胶的促透效果最好。
【关键词】 硫必利凝胶 氮酮 薄荷脑 渗透性
Experimental stady of percutaneous permeability of taipride gel
HUA Yong-gang,JANG Yi-fei,BU Yuan-yuan,et al.Drug Detection Institute,Huaian City 223001,China
【Abstract】ObjectiveTo study the percutaneous permeability of tiapride gel;MethodsTiapide gel contaning different concentrations of menthol and azone was preparated. The steady state flux of tiapride from gel was determined in vitro on excised mouse skin utilizing modified Franz diffusion cells.The accumulation permeation amounts and permeation rate were calutated. ResultsThe results of permeability is more effective when to use the complex of 4% propylene glycol and azone or 4% propylene glycol and menthol to 2.5% tiapride gel. And it is better to use azone or menthol solely when tiapride contained in gel is more than 5%.ConclusionThe best concentration of azone or menthol to 10% tiapride gel in enhancing permeation seems to be 4%.
【Key words】tiapride gel; azone; menthol; permeability.
盐酸硫必利为N-(2-二乙胺乙基)-二甲氧基-5-甲烷磺酰基苯甲酰胺的盐酸盐，临床用于多种疼痛、运动障碍及老年性精神障碍等病症，目前临床给药途径较少，为了给患者提供更为方便的用药剂型，笔者进行了盐酸硫必利凝胶的体外透皮释放研究，取得一定的效果，现报道如下。
1仪器及试药
1.1仪器UV-2501紫外分光光度计（日本Shimadzu公司）；BP210型电子天平（德国塞多利斯公司）；集热式DF-120s磁力搅拌器（金坛市医疗仪器厂）；改进的Franz单室扩散池（自制）。
1.2试药盐酸硫必利标准品及原料（江苏天士力帝益药业公司，20060512）；薄荷脑（南通薄荷厂，060743）；氮酮（湖北天门科捷公司，060901）；吐温80（南京威尔化工公司）；丙二醇（江苏无锡寨门试剂厂）；乙酸乙酯（国药集团化学试剂公司，20040408）；硫化钠（无锡市亚盛化工公司，20061212）；卡波姆940，甘油，三乙醇胺，羟苯乙酯均为药用规格。小鼠（淮安药检所药理室，清洁Ⅱ级）。
2实验方法
2.1离体鼠皮的制备将体重为20～25g的健康小鼠断颈处死，剥离皮肤，用硫化钠脱毛，去除皮下脂肪，用水洗净，再用生理盐水浸泡30min，备用。
2.2接受液的配制为新鲜配制的生理盐水。
2.3供试液的制备以蒸馏水为溶媒，1%的CMC-Na为支持剂，分别配制含不同品种、浓度促透剂的2.5%的盐酸硫必利溶液。
2.4供试凝胶的制备
2.4.1处方盐酸硫必利、氮酮、薄荷脑、（根据实验需要配制）卡波姆0.75g，甘油5.0g，三乙醇胺0.75g，羟苯乙酯0.1g，95%乙醇适量、蒸馏水约35g。
2.4.2制备取甘油置乳钵中，加入薄荷脑（氮酮）及卡波姆充分研磨，然后再加少量蒸馏水充分研磨后移至量杯中。另取三乙醇胺，羟苯乙酯，硫必利，95%乙醇，蒸馏水适量使溶解，加进以上量杯中，边加边搅拌成凝胶状，将余量蒸馏水加入充分搅拌后即成。
2.5标准曲线的制备精密称取盐酸硫必利标准品250mg，量100ml量瓶中，加水至刻度，制成2.5mg/ml的贮备液。再精密量取此贮备液1、2、5、10、15ml分别于50ml量瓶中，加水至刻度，分别制成50、100、250、500、750mg/L的盐酸硫必利溶液，以水为空白，在287nm处测定吸收度，回归及标准曲线方程。
2.6累积透皮量的计算通过标准曲线以及接受液浓度，按以下公式计算累积透皮药量Q：
Q=Cn+V0V∑ S=n-1CPS
Cn为时间t的浓度测定值,Vo为每次从接受液取出的体积,V为接受液的总体积，CPS为t时间以前浓度的测定值。
2.7体外渗透实验本实验采用改进的Franz单室渗透扩散装置，将备用鼠皮固定在扩散池的供应室和扩散池之间，使角质层面向供应室，在供应室中注入：（1）约10ml供应液；（2）加入约15g的供试凝胶；在扩散室注入100ml接受液，开启搅拌器，并调整水浴温度于37℃，实验开始1/3h后开始取样，即每次吸取10ml接受液，同时补加等量的生理盐水，以后同法取样至实验结束。取样过滤后即可测定。
3结果与分析
3.1标准曲线在50~750mg/L范围内，以样品浓度为X，测得的吸收度值为Y，回归及标准曲线方程：Y=6.27×10-3X-4.37×10-2（r =0.99999）（n=5），回收率及精密度见表1。表1回收率测定结果
3.2透皮促进剂对盐酸硫必利的影响第一阶段，将2%的各种促透剂（氮酮，薄荷脑，吐温-80，丙二醇，醋酸乙酯等）及不加促透剂的空白分别按2.3项操作配成20ml的供试液，按2.7项（1）进行体外透皮试验，结果表明促透剂对盐酸硫必利原料的促透效果为氮酮=薄荷脑﹥吐温-80﹥空白﹥乙酸乙酯。
第二阶段，弃去空白和乙酸乙酯，将促透剂浓度提高到4%，并增加丙二醇配合氮酮和薄荷脑进行促透，结果表明，丙二醇配合氮酮的促透效果最好，丙二醇配合薄荷脑次之，单用氮酮及薄荷脑则又次之，单用吐温-80的效果最差。经方差分析，组间差异显著F﹥F0.05，结果见表2。表2不同促透剂对盐酸硫必利体外释放的影响
3.3促透剂对硫必利凝胶的影响
3.3.1在2.5%硫必利凝胶中氮酮+丙二醇的促透效果明显好于薄荷脑+丙二醇，同时优于单用氮酮或薄荷脑。
3.3.2在5%的硫必利凝胶中，氮酮+丙二醇反而落后于单用氮酮或薄荷脑，故不再使用复合促透剂。
3.3.3在10%的硫必利凝胶中，氮酮和薄荷脑的促透效果基本持平。但从4h到6h变化不太大，表明促透剂的浓度也接近极限了。结果见表3。 表3不同促透剂对硫必利凝胶的影响
4讨论
(1)盐酸硫必利作为一种精神科用药，在制成外用制剂后，在促透剂作用下可以有较好的皮肤渗透效果。根据国家药品标准，硫必利片治疗老年性精神运动障碍及神经性疼痛，成人每天口服治疗剂量为片剂100~400mg。在本实验中，10%硫必利凝胶的起始渗透药量较高，6h内在100ml的生理盐水接受液中的透析浓度达到800μg/ml，药量可达到800mg。本剂型可望在临床上发挥治疗作用。
(2)薄荷脑本身也有镇痛作用，现兼作体外促透剂，同时兼用，比较理想。
(3)笔者在制作凝胶剂进行体外促透剂试验的同时，也进行了软膏等其他外用剂型的同样试验，但促透效果不及凝胶剂。
【参考文献】
1高申.现代药物新剂型新技术.北京：人民军医出版社，2002,253.
2国家药典委员会.化学药品地方标准上升国家标准,第五册.北京：国家药品监督管理局，2002,218.
3花永刚.薄荷脑等透皮促进剂对泰必利体外释放的影响.安徽医药,2002,6（4）:15.
(编辑：余强)
作者单位：1 223001 江苏淮安,淮安市药品检验所 2 223001 江苏淮安，淮阴工学院