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【关键词】 心律失常
心律失常是老年医学中需要经常处理的病症之一。心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。按其发生原理，区分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类。冲动形成异常包括：（1）窦性心律失常：①窦性心动过速；②窦性心动过缓；③窦性心律不齐；④窦性停搏。（2）异位心律：①被动性异位心律:a.逸搏（房性、房室交界区性、室性）；b.逸搏心律（房性、房室交界区性、室性）。②主动性异位心律:a.期前收缩（房性、房室交界区性、室性）；b.阵发性心动过速（房性、房室交界区性、房室折返性、室性）；c.心房扑动、心房颤动；d.心室扑动、心室颤动。冲动传导异常包括:（1）生理性干扰及房室分离。（2）病理性:①窦房传导阻滞；②房内传导阻滞；③房室传导阻滞；④束支或分支阻滞（左、右束支及左束支分支传导阻滞）或室内阻滞。（3）房室间传导途径异常预激综合征。按照心律失常发生时心率的快慢，可将其分为快速性心律失常与缓慢性心律失常。
目前，治疗心律失常多以药物为主，这类药物称为抗心律失常药物（AAD）。
1 抗心律失常药物（AAD）的分类
现今临床常用AAD分类是Vaughan Williams分类法，该法将药物抗心律失常作用的电生理效应作为分类依据，药物被分为四大类，其中Ⅰ类再分为三个亚类。Ⅰ类药阻断钠通道。ⅠA类药物减慢动作电位0相上升速度（Vmax），延长动作电位时程，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等均属此类。ⅠB类药物不减慢Vmax，缩短动作电位时程，美西律、苯妥英钠与利多卡因属此类。ⅠC类药减慢Vmax，减慢传导与轻微延长动作电位时程，氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮及莫雷西嗪均属此类。Ⅱ类药阻断β肾上腺素能受体，美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等均属此类。Ⅲ类药阻断钾通道与延长复极，包括胺碘酮和索他洛尔。Ⅳ类药阻断慢钙通道，维拉帕米、地尔硫艹 卓等属此类。应当指出，某类药物可兼备其他类别药物的电生理特性；同类药物之间又有显著不同的特性；不同类别的药物亦可呈现相似的作用。此外，在体内因药物作用于不同的组织，或因病程、心率、膜电位、细胞外环境离子成分等的不同而药物发挥的作用也有差异。近年来，有学者提出新的药物分类法（西西里策略，Siciliangambit），按照药物作用于细胞膜通道、受体与泵的不同加以区分，临床医师可根据患者特定的心律失常（如房室结内折返性心动过速）的发生机制（钙通道依赖性折返活动）及其薄弱环节（传导性与兴奋性），选用治疗药物（钙通道阻滞剂）。
正确合理使用AAD的原则包括：（1）首先注意基础心脏病的治疗以及病因和诱因的纠正；（2）注意掌握抗心律失常药物的适应证，并非所有的心律失常均需应用抗心律失常药物，只有直接导致明显的症状或血流动力学障碍或具有引起致命危险的恶性心律失常时才需要针对心律失常的治疗，包括选择抗心律失常的药物。众多无明显症状无明显预后意义的心律失常，如期前收缩，短阵的非持续性心动过速，心室率不快的心房颤动，Ⅰ度或Ⅱ度文氏阻滞，一般不需要抗心律失常药物治疗；（3）注意抗心律失常药物的不良反应，包括对心功能的影响，致心律失常作用和对全身其他脏器与系统的不良作用。
2 AAD致心律失常的发生机制
AAD治疗心律失常时导致新的心律失常或使原有心律失常加重，称为致心律失常作用（prOarrthytnia）。在现有的抗心律失常药物（AAD）中，几乎在一定条件下均可发生致心律失常作用，但人们真正认识到AAD致心律失常作用所造成的临床危害则是缘于1989年CAST结果的发表。目前，临床上在应用各种AAD时，除了考虑充分发挥抗心律失常疗效外，对其安全性有了更多的关注。
在AAD治疗过程中，引起原有心律失常加重或诱发新的心律失常称为AAD的致心律失常作用。文献报道的AAD致心律失常发生率，与检测方法及药物特性有关。用Holter检测的致心律失常发生率大约10%，而用电生理检查方法，该发生率可达20%以上。其次，不同药物由于其药理特性的差异，其致心律失常的发生率也有较大差异，可从5．9%至37%。
AAD致心律失常作用的确切机制并不十分明了。Brugad等曾以预激综合征（WPW）患者为例，阐述了AAD致心律失常作用的三种机制：（1）某一自发心律失常的易化：如旨在用于预防WPW患者房室折返性心动过速（AVRT）发作的某种AAD，若该AAD使房室旁道（AP）不应期延长，房性期前兴奋更易阻滞在AP，此时房性期前兴奋从正常房室传导系统缓慢下传，当该兴奋经过心室逆传至AP时，APE从不应期中恢复，兴奋便可经AP逆传激动心房，如此反复便引发了AVRT。此为自发心律失常易化的典型例证。（2）某一潜在心律失常基质的显露：如某一WPW患者，存在AP但并不发作AVRT，若患者有房性期前收缩（此与WPW无关），且接受AAD治疗，若AAD的治疗使AP与正常房室系统的传导速度与不应期匹配关系达到某一契合点时，便可引发AVRT。此谓AAD显露了原先存在但为潜在的心律失常基质。（3）某一新的心律失常基质的产生：如某一WPW患者因AVRT发作，而给予Ⅰ类AAD治疗，在治疗期间因早期后除极机制导致了尖端扭转性室性心动过速（简称室速），此与受治心律失常AVRT无关，代表了一种新的心律失常机制。在上述以WPW为例证的三种情形中，易化机制是由于AAD改变了折返环的传导与不应期特性所致；潜在基质的显露虽亦因改变了折返环的传导与不应期特性，但此可发生于非折返机制所致的其他心律失常情形中；新基质的产生则可能因为某一特定的患者存在某种特殊的易感性，而这些患者可能患有某种已知的、导致长QT间期综合征的基因缺陷，AAD的应用使这些原先存在、基因决定的心律失常基质得以显露。此外，AAD的致心律失常作用还可能与某些患者基因变异所致的药代学与药动学在不同个体间存在较大差异有关。
AAD的致心律失常作用还与所用药物的电生理特性、患者的临床状况及药物的使用剂量等诸多因素密切相关。AAD可通过改变心室复极均一性、改变心肌传导速度、增高除颤或起搏阈值、影响窦房结与房室结功能、引起触发活动、改变心脏血流动力学等因素导致新的心律失常或使原有心律失常恶化。左室功能减退（尤其是左室射血分数<0．30者）、原有心律失常性质严重、心肌缺血、心肌肥厚、传导阻滞（尤其是室内传导阻滞）、原有QT间期延长、电解质紊乱以及肝肾功能障碍等，也是AAD致心律失常作用的重要临床易患因素。尽管大多数AAD的致心律失常作用与其在血浆中绝对浓度无直接关系，但药物剂量过大或用药过程中加量过速可明显增加AAD的致心律失常作用。
3 抗心律失常药物致心律失常的表现形式
AAD致心律失常作用的表现形式大体分为快速性心律失常与缓慢性心律失常两大类。
快速性心律失常可表现为原有心律失常加重与诱发新的心律失常。前者可表现为心律失常的发作频率增加、时间延长以及心律失常的速率发生改变。后者则表现为新出现的室上性心动过速（简称室上速）与室速。室上速多见于洋地黄过量诱发的阵发性房性心动过速（简称房速）伴房室传导阻滞，非阵发性交界性心动过速等。室速可表现为新出现的单形性室速、新出现的扭转性室速、新出现的反复或无休止性室速、加速性室性自搏心律、新出现无QT间期延长的多形性室速以及心室颤动（简称室颤）等。
缓慢性心律失常可表现为显著窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞等，亦可表现为不同程度的房室结或希浦系统的传导阻滞。对传导系统功能减退的患者给予负荷量AAD极易发生缓慢性心律失常。
不同的药物，其致心律失常的作用亦有不同。ⅠA类药物奎尼丁与Ⅲ类药物索他洛尔、胺碘酮多引起多形性室速伴QT间期延长（尖端扭转性室速），尤其是具有运动时QTc延长的特点。ⅠA类药物还可引起连续发作性单形性室速，该室速可被起搏短暂终止；ⅠB类药物美西律亦有引起尖端扭转性室速的报道，但比较少见；ⅠC类药物如英卡胺、氟卡胺、普罗帕酮等多引起单形性室速，室速形态常呈正弦波形及伴有血流动力学障碍，不易转复。近年以钾通道为作用靶点的纯Ⅲ类药物如衣布利特与多非利特等亦可引起尖端扭转性室速。Ⅱ类β受体阻滞剂如心得安与Ⅳ类钙离子通道阻断剂如维拉帕米多引起窦性停搏、窦房阻滞、房室传导阻滞或希浦阻滞，严重时可使心脏停搏。洋地黄类药物的致心律失常作用常表现为房速伴房室阻滞、非阵发性交界区心动过速，房颤患者应用地高辛后变为规则的交界区心动过速亦为地高辛过量的表现。
4 AAD致心律失常作用的诊断
AAD的致心律失常作用可通过临床观察（包括心电图描记）、Holter监测、运动试验激发与心脏电生理检查等手段获得，其中临床观察与Holter监测是简单易行且相对可靠的基本方法。
Naccarelli等在综合他人意见的基础上，曾提出了AAD致心律失常作用的诊断标准，目前仍有参考价值。即在AAD使用过程中：（1）出现药物治疗前没有的心律失常：包括缓慢性心律失常，累及窦房结、房室结及希浦系统；室上性早搏及室上性快速心律失常；室性早搏；非持续性室速；持续单形性室速；持续性多形性室速；尖端扭转性室速及室颤。（2）Holter监测心律失常频率增加：用药前室早l～50／h，用药后增加10倍；用药前室早5l～100／h，用药后增加5倍；用药前室早101～300／h，用药后增加4倍；用药前室早>300／h，用药后增加3倍；非持续性室速，用药后频率平均每小时增加10倍。（3）自发的持续性室速或室颤明显，难以终止或不能终止。（4）无休止性室速。（5）AAD治疗开始或增加剂量后猝死。但该诊断标准中所述心律失常不包括下列四种情形时的心律失常：心肌梗死后<72h；新的AAD治疗或新的剂量已开始>30天；伴有电解质紊乱或急性心肌缺血；抗心律失常治疗已经终止。
在实际工作中，如需真正确定AAD的致心律失常作用，并不能完全照搬标准，不仅要充分考虑到心律失常自身变异的影响，也要结合所用药物的种类、特性、剂量、方法、患者是否并存致心律失常的临床易患因素，还要仔细对比用药前后心律失常的性质、持续时间、发作频率与速率等因素的变化进行综合分析、审慎评价，从而确立或基本确立AAD致心律失常的诊断。
5 AAD致心律失常作用的预防与治疗
为了避免AAD致心律失常作用的发生，首先应及时了解AAD的心脏药理特性、相关的临床随机试验结论及其对临床的启示，学习和掌握AAD治疗的最新指南，严格掌握抗心律失常治疗的适应证。其次，应积极纠正或改善AAD的应用环境如改善心脏功能与心肌缺血、纠正电解质紊乱及改善肝、肾功能等，减少这些不良临床因素所诱发的致心律失常作用。第三，如确定使用AAD，应从小剂量开始，逐渐增加剂量，联合使用时应扬长避短、趋利避弊、合理配伍，同时应做好密切的临床观察，有条件者可行Holter监测，及时发现致心律失常作用。第四，由于IA类药物与Ⅲ类药物引起的尖端扭转性室速常有QT间期的延长，故监测用药过程中的QTc或运动试验的QTc有助于预防其致心律失常作用，一般QTc延长25%即为停药指征。但监测QTc是否有助于避免胺碘酮的致心律失常作用，尚不明确。
一旦发现或高度怀疑AAD发生了致心律失常作用，首先应立即停药观察。如果是室性早搏恶化为非持续性或持续性室速，停药后一般会自行消失；对于停药后仍不消失且无QT间期延长者，必要时可考虑尝试利多卡因或胺碘酮。
若是尖端扭转性室速或连续发作性室速伴有血流动力学障碍者应实施电复律并及时纠正可能存在的低钾血症。针对尖端扭转性室速的药物选择，应特别避免选用延长QT间期的任何药物。此外，还可采用药物（异丙肾上腺素）或起搏方法提高心率、静脉应用硫酸镁等方法控制扭转性室速。洋地黄中毒引起的快速心律失常通常不宜用电复律，而应以补充钾盐、苯妥英钠或利多卡因或特异性地高辛Fab片段治疗，若发生了室颤则有电复律指征。对于缓慢性心律失常，可给予阿托品或异丙肾上腺素，必要时应行临时心脏起搏治疗。
作者单位：253013 山东德州，德州军分区中心卫生所