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【摘要】 目的 比较两种头孢丙烯片在健康人体内的药代动力学和生物利用度,评价两种制剂的生物等效性。方法 20名男性健康志愿者随机交叉分别单剂量口服扬子江药业集团有限公司研制的头孢丙烯片2片(250mg/片)或中美上海施贵宝制药有限公司生产的头孢丙烯片2片(250mg/片),采用HPLC测定血浆中药物浓度,通过方差分析和双向单侧t检验比较两种制剂的AUC0→∞、Cmax、t1/2。 结果 两种制剂的Cmax(μg/ml)分别为10.84±1.63和10.92±1.65,t1/2(h)分别为1.51±0.30和1.54±0.23,AUC0-12(μg/ml·h)分别为38.57±5.65和37.04±5.49,AUC0-∞(μg/ml·h)分别为39.20±5.51和37.65±5.46。 结论 两种头孢丙烯片生物等效,受试制剂与参比制剂的相对生物利用度为(104.8±11.7)%。
【关键词】 头孢丙烯片;药动学;生物等效性
Pharmacokinetics and bioequivalence of two kinds of cefprozil tablets in human body
WU Chen ,ZHAO Shen-juan,SUN Tian-jiang,et al. Yangtze River Pharmaceutical Group CO.,Ltd,Taizhou 225321,China
【Abstract】 Objective To compare the pharmacokinetics and bioavability, and to evaluate the bioequivalence of two kinds of cefprozil tablets in human body.Methods In a randomized, crossover study , 20 healthy male volunteers were given a single dose of two cefprozil tablets (500mg)which developed and produced by Yangtze River Pharmaceutical Group CO.,Ltd and Sino-american Shanghai Squibb Pharmaceuticals Ltd respectively. The plasma drug levels were determined by HPLC. The concentration - time curve, Cmax and T1/2 were compared by statisti- cal analysis. Results The main pharmacokinetic parameters of test and reference preparation were stated as follows:Cmax (10.84±1.6) and (10.92±1.65)ng/ml, t1/2 ( 1.51±0.30 ) and (1.54±0.23) h , AUC0-12(38.57±5.65)and (37.04±5.49)μg/ml·h , AUC0-∞(39.20±5.51) and(37.65±5.46)μg/ml.h, respectively. Conclusion The results show that the two formulations were bioequivalent,and the relative bioavailability was(104.8±11.7)%.
【Key words】 cefprozil tablets; pharmacokinetics; bioequivalence ; ty;
头孢丙烯 (Cefprozil) 是美国百时美施贵宝(Bristol-Myer Squibb)公司于1992年在美国研制上市的第二代新型广谱口服头孢菌素,具有高效、低毒、耐酶、抗菌谱广的特点,对G+菌、G-菌、厌氧菌的抗菌活性强,其中对G+菌抗菌活性突出,临床用于轻、中度感染。在最低抑菌浓度即可发挥作用,对β-内酰胺酶稳定,生物利用度高,维持有效血药浓度时间长,胃肠道吸收完全,不受食物影响,每天给药仅需1~2次。本品目前已被收载于美国药典中,临床使用较为普遍。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂 受试制剂:头孢丙烯片(以下简称受试制剂),扬子江药业集团有限公司提供,规格:250mg/片,批号20040922;参比制剂:头孢丙烯片(以下简称参比制剂)中美上海施贵宝制药有限公司生产,规格250mg/片,批号200412771。对照品顺式-头孢丙烯[CEFPROZIL(Z)-ISOMER]化学对照品含量939μg/mg,CAT.NO.1098050 USP GOC037 ROCKVILLE,MD LOT (美国USP)。
1.2 研究者对象 20名男性健康受试者,体重51~65kg (58.6±3.8kg),年龄19~23岁(21.5±1.25岁),经体检肝、肾功能正常,心电图正常。实验前两周及实验期间未服用其他任何药物。试验期间统一饮食。
1.3 仪器 日本岛津公司生产10A-HPLC仪,SPD-10A UV检测器,CH-8606型分析天平,色谱工作站。
1.4 实验方法
1.4.1 试验方案 将20名受试者随机分为两组,采用双周期交叉试验,禁食12h后,早晨空腹给药,温开水送服,服药后第5h进统一食谱低脂肪、低蛋白的标准餐。口服药物前抽取空白血样4ml,在服药后的0.17、0.33、0.67、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10、12h分别采集静脉血4ml,置肝素抗凝试管,离心,分离血浆存于-20℃待测血药浓度。
1.4.2 色谱条件 LC-10A HPLC仪,SPD-10A UV检测器,检测波长:280nm,色谱柱LiChrospher C18 250×4.6mm,流动相为乙腈:水:冰醋酸(pH≈2.7),20:78.5:1.5%,流速0.9ml/min。
1.4.3 血浆样品处理 取待测血浆样品500μl加入150μl 10% 三氯醋酸水溶液,350μl乙腈,涡旋混匀 30s,然后加入二氯甲烷3ml涡旋混匀3000r/min 离心10min,上清液(水相)20μl直接进样测定,外标法峰面积定量测定。
1.4.4 色谱行为 在本色谱条件下顺式-头孢丙烯出峰时间约为8.8min左右;反式-头孢丙烯出峰时间约为11.8min左右;空白血浆色谱图中无内源性峰干扰,特异性较好。
2 结果
2.1 血药浓度测定方法学验证 对建立的血药浓度测定方法学进行验证,结果:(1)顺式-头孢丙烯血浆样本标准曲线回归方程为:C=0.000203×A-0.0175,r=0.9998,浓度范围为0.19~25.35μg/ml。(2)顺式-头孢丙烯高、中、低浓度血浆提取平均回收率为(101.01±2.42)%。(3)日间变异和日内变异测定结果的RSD≤4.58%(n=5)。(4)血浆标样在-20℃放置8天内变异< 5%,0℃贮存48h内变异<5%。因此,本法测定头孢丙烯血药浓度,方法简便,提取回收率 >86%,最小检测限 0.19μg/ml,方法专属较好,血浆中无内源性干扰物。本法符合新药生物利用度评价的生物样品测定要求。
2.2 血药浓度 20名受试者服用头孢丙烯后的平均血药浓度-时间曲线见图1。
2.3 药动学参数 根据20名受试者测得的血药浓度时间数据结果,用3P97 程序逐个进行药代动力学参数拟合,顺式-头孢丙烯口服给药为―房室模型,口服吸收快,计算药代动力学参数,结果见表1。
2.4 生物利用度结果 对20名受试者测得的AUC 逐个进行相对生物利用度(F%)值计算,结果为F%=(104.8±11.7)%。结果显示试验制剂和参比制剂生物等效。表1 口服受试制剂和参比制剂主要药动学参数
3 讨论
本法对20名健康志愿受试者经自身交叉单剂量口服(500mg) 头孢丙烯后,其体内的药动学特征为-房室模型,经时过程的曲线下面积AUC0-t受试制剂为38.57±5.65μg/(ml·h),参比制剂为37.04±5.49μg/(ml·h),相对生物利用度为104.8±11.7 %。AUC0-∞为39.20±5.51μg/(ml·h), 参比制剂为37.65±5.46μg/(ml·h),相对生物利用度为104.7±11.0%。统计分析结果显示两种制剂吸收量相近。受试制剂和参比制剂为生物等效制剂。两种制剂的Cmax分别为:10.84±1.63μg/ml(T),10.92±1.65μg/ml(R),受试制剂和参比制剂峰浓度基本一致,统计分析结果显示P>0.05,两种制剂差异无显著性。Tmax用WiLcoxon秩和检验W=30>Wt0.05=11,P>0.05, 差异无显著性。Tmax分别为:1.8±0.4h (T) 和1.7±0.4h (R) 。受试制剂和参比制剂 T1/2和MRT分别为:1.51±0.30h和1.54±0.23h;3.12±0.34h和3.07±0.35h ,两种制剂体内的消除速率和平均滞留时间基本一致。两种制剂吸收量AUC, Cmax和吸收速度Tmax基本一致。统计分析结果显示两种制剂差异无显著性。结论扬子江药业集团有限公司研制的头孢丙烯片和中美上海施贵宝制药有限公司生产头孢丙烯片为生物等效制剂。
【参考文献】
1 袁成,王景祥.头孢丙烯在健康志愿者和呼吸系统感染者的药物动力学. 中国临床药学杂志,1998,7(1):15-18.
2 张菁,曹忆堇,等.头孢丙烯临床药代动力学和干混悬剂与片剂的生物等效性. 中国抗感染化疗杂志,2001,1(2):87-89.
3 高磊,张扑,刘艳,等.头孢丙烯临床药代动力学及药效学研究. 中国抗感染化疗杂志,2003, 3(4 ):214-216.
作者单位:225321 江苏泰州,扬子江药业集团有限公司药物研究所