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首页医源资料库在线期刊中华实用医药杂志2008年第8卷第10期

血管内皮细胞生长因子防治经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的认识

来源:《中华实用医药杂志》
摘要:【摘要】血管内皮细胞生长因子(VEGF)能通过多种信号转导通路促进内皮细胞增殖、成活及血管再内皮化,防治平滑肌细胞增殖、迁移,防治经皮腔内冠状动脉介入术后再狭窄。【关键词】血管内皮细胞生长因子。再狭窄。然而PCI后再狭窄(restenosis,RS)却成为这一技术无法突破的瓶颈(Bottleneck)。...

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【摘要】  血管内皮细胞生长因子(VEGF)能通过多种信号转导通路促进内皮细胞增殖、成活及血管再内皮化,防治平滑肌细胞增殖、迁移,防治经皮腔内冠状动脉介入术后再狭窄。

【关键词】  血管内皮细胞生长因子;再狭窄;增殖;再内皮化

经皮腔内冠状动脉介入术(percutaneous interventional therapy,PCI)是冠心病治疗继药物治疗、手术治疗后的又一重大革新,曾为数万患者带来福音。然而PCI后再狭窄(restenosis,RS)却成为这一技术无法突破的“瓶颈”(Bottleneck)。尤其是药物洗脱支架(Drug-elluting stent,DES)的安全性问题日益受到关注。纵观这十多年有关冠心病介入治疗的文献,研究热点多聚焦于如何使用各种药物,如免疫抑制剂、抗肿瘤增长剂、激素等去调控细胞周期或阻止平滑肌细胞的增殖与迁移,但同时也不可避免抑制了支架植入处功能内皮层的生长,从而干扰了血管损伤处自然愈合的进程[1]。Farb等[2]发现植入紫杉醇药物支架(Paclitaxel-eluting stent)相对于裸金属支架(Bare-medicine stent,BMS)血管再次内皮化延迟。从某种角度来说,甚至抵消了DES的获益。不难从PCI后再狭窄的发病机制及实验结果中得知,内皮的损伤是最初的,是其后发生反应致RS的“源头”,也是临床治疗的关键“入口”。因此,对血管内皮细胞及其内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)在防治PCI后再狭窄的再认识是非常重要的。

    从细胞水平上来说,内皮细胞覆盖在血管内膜的表面,是血液和组织之间的天然屏障,是维持血管完整性和正常血液流动及功能的一个重要条件。PCI会损伤内皮细胞,撕裂血管内膜,暴露血管基底膜,结果会促进血小板的黏附,分泌凝血因子,激活凝血酶,局部形成血栓。血栓一方面可以机化,结合到原有的斑块内,造成严重的狭窄;另一方面可以启动和引起一系列血管损伤和修复的反应,也就是再狭窄的过程[3]。

    从分子水平上来看,VEGF是个二聚体糖蛋白,分子量为45KD。VEGF受体(VEGF receptor,VEGFR)是单螺旋跨膜蛋白,以同源二聚体形式跨膜存在于膜上,具酪氨酸蛋白激酶活性,有VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 三种类型。其中VEGFR2主要分布于血管内皮细胞。当受体与配体结合时,胞内结构域的酪氨酸d均发生自身磷酸化,磷酸化的酪氨酸即可与Src、VEGFR结合蛋白(VEGF-associated protein,VRAP)及PLC-γ1(磷脂酶C-γ1)等含SH2(Src homology region-2)结构域蛋白结合使之活化,活化的PLC-γ使膜PIP2水解生成IP3及DG,DG可激活PKC,而IP3则与内质网膜特异的IP3受体结合,引起内质网存储的Ca2+释入胞质,VEGFR2还可使Scr、focal adhesionkinase(FAK)等激活,从而将信号在胞内传递,最终引起内皮细胞增殖、存活、移行及通透性增加[4]。

    再内皮化治疗,其中基因治疗针对血管疾病的病理生理机制进行干预,显示了广阔的临床应用前景。我们知道,PCI后再狭窄机制中,内皮细胞损伤,血管平滑肌细胞的增殖和迁移,血栓形成及局部过氧化和炎症反应起着重要的作用。因此,抗内皮细胞损伤,抗平滑肌细胞增殖,抗血栓形成,抗炎症反应,抗氧化的基因亦可作为动脉再狭窄的靶基因。在血管内皮损伤的局部表达可以促进内皮细胞增生的因子,有助于血管内皮覆盖和生理功能的恢复,进一步又可抑制血栓形成和平滑肌细胞的增生。这种理论已经被几个实验所证实。颈动脉和髂动脉局部血管内和血管外表达血管内皮细胞生长因子(VEGF)促进了血管内皮的覆盖,减少了血管壁中层平滑肌的增殖。在髂动脉的实验中,局部转移VEGF基因加速了支架内内皮细胞的覆盖,减少平滑肌增生50%[4]。Ikeda等[5]将VEGF基因采用病毒转染到脐带血和外周单核细胞,能改善鼠后肢缺血区域血流情况,促进内皮祖细胞EPC(Endothelial progenitor cell)的内皮化进程,可用于临床缺血性疾病的治疗。VEGF可以通过静电作用结合到支架表面,白蛋白预处理有利于VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖。

    在药物支架时代,如何正确使用药物支架来防止血管弹性回缩及支架内再狭窄以及在支架高压扩张植入过程中,对内皮细胞的不可避免的损伤。如何最大限度地减少PCI后内皮功能障碍及促进再内皮化治疗,应该与PCI治疗技术的发展齐头并进。刘中民等认为:再狭窄损伤是一个生长条件的问题[6]。是否可以将血管内皮细胞生长因子与血管平滑肌抑制剂如雷帕霉素(Rapamycin)等同时附于支架上,达到同时阻止内皮功能损伤及因此引发的平滑肌迁移和增殖。这将有赖于功能基因组学的发展。这不仅限于这些致病基因的发现,同时也包括已知和目前尚未知功能基因的表达调控序列的确定,以及其相互作用规律的阐明。

    但是,同时也存在不少问题,如不同来源的VEGF是否具有相同的治疗潜能、再内皮化治疗的不良反应、安全性问题、外源基因能不能在体内长期稳定表达的问题等,需要我们进一步深入地认识RS发病机制及更多的循证医学证据。

【参考文献】
  1 Carter AJ,Aggarwalm,Kopia Ga,et al.long-term effects of polymer -based.slow-release.sinolimus-eluitng stents in aporcine coronary model.CardiovascRes,2004,63(4):617-624.

2 Farb A,Heller PF,Shroff S,et al.Pathological analysis of local delivery of paclitaxel via a polymer-coated stent.Circulation,2001,104(4):473-479.

3 李小鹰.心血管疾病分子生物学.北京:人民军医出版社,2000,267-268.

4 刘秉文,陈俊杰.医学分子生物学.北京:中国协和医科大学出版社,2005,172-173.

6 Ikeda Y,Fukuda N,Wada M,et al.Development of angiogenic cell and gene therapy by transplantation of umbilical cord blood with vascular endothelial growth factor gene.Hypertens Res,2004,27(2):179-186.

7 刘中民,张代富主译.分子心脏病学.北京:人民卫生出版社,2002,332.


作者单位:重庆,解放军第三军医大学研究生管理大队 重庆,第三军医大学附属西南医院心内科

作者: 2009-8-24
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