一种新型药物缓释载体——聚乳酸（PLA）生物可降解纤维

【关键词】  新型药物缓释载体 聚乳酸 PLA 生物可降解纤维

聚乳酸（poly-lactic acid ,PLA）是以乳酸为主要原料聚合所得到的高分子聚合物。它是一种绿色、可再生高分子材料,原料来源充分,加工生产方便,具有良好的热塑性、生物相容性和生物可降解性，且可为人体吸收，是FDA（美国食品和药物管理局）认可的一类生物医用材料。作为一种用途广泛的新型高分子材料，聚乳酸已成为生物医药领域最受重视的材料之一〖1〗。制备纤维是目前聚乳酸应用最成功的例子〖2〗。聚乳酸能在人体内降解，最终代谢产物是无毒的CO2和H2O，其中间代谢产物乳酸也是人体正常代谢产物，不会在体内积累，因此聚乳酸纤维植入体内无毒副作用。此外，聚乳酸纤维还具有耐菌性、生物相容性和一定强度的三维结构。目前，聚乳酸纤维在组织工程领域的应用受到了人们的密切关注。聚乳酸纤维支架可诱导细胞附着于纤维表面进而迁移到支架内生长，并伴随细胞外基质等的生成。此外，粘附一定组织干细胞的聚乳酸纤维可修复再生受损组织。因此，聚乳酸纤维在组织工程领域的应用很广泛，可用于血管组织、周围神经组织、骨和软骨以及诸如肌腱、韧带、心肌之类组织的构建与修复〖3～6〗。聚乳酸纤维还可作为药物缓释载体，上载药物的生物可降解局部埋植聚乳酸纤维支架可以定位缓慢释药，具有很好的发展前景。

　　1  聚乳酸纤维的纺制

　　乳酸中含有一个手性碳原子, 有旋光性, 因此其聚合物有右旋聚乳酸（PDLA）、左旋聚乳酸（PLLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）、非旋光性聚乳酸（meso-PLA）等几种不同旋光性聚合物。用于制备纤维的聚乳酸一般是左旋聚乳酸（PLLA），只有当乳酸聚合物的分子量大于25000时,得到的聚乳酸纤维才有较好的物理机械性能〖2〗。制备聚乳酸纤维的方法有熔纺法、干纺法、湿纺法、干/湿相转化纺丝法和静电纺丝法，此外还有反应性挤出〖7〗、无溶剂超临界喷射成型技术〖8〗、无溶剂超临界静电纺丝技术〖9〗等特殊工艺。这些方法各具特色，制得的纤维也各有其优缺点。

    1.1  熔纺法  聚乳酸是线型热塑性聚酯树脂, 可以采用PET熔融纺丝原理生产PLA纤维,这也是目前工业化生产聚乳酸纤维的主要方法。熔纺法是使干燥的聚乳酸在高温下熔融，过滤后通过喷丝板出丝，然后冷却成形。

    熔融纺丝具有工艺技术成熟, 环境污染小,生产成本低,纺丝速度快，便于自动化、柔性化生产的优点。但是，其可纺性和拉伸性在很大程度上依赖于PLA 原料的质量,而且在制备条件下，聚乳酸易发生降解反应，尤其是水解反应，熔融状态下聚乳酸会很快被水分解,因此在熔融纺丝前必须严格除去水分。此外，由于熔融纺丝在高温下进行，用这种方法制备载药聚乳酸纤维对药物的稳定性影响很大。

    1.2  干纺法  聚乳酸中有大量的酯键，亲水性差，易溶于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等有机溶剂。干纺法〖10〗是溶液纺丝法的一种，其基本流程是：将聚乳酸溶于适当的有机溶剂制备溶液，然后通过喷丝头挤出到绝热腔中。当聚乳酸溶液被挤入绝热腔后，溶剂由纤维内部扩散至表面并快速蒸发到周围介质中，聚乳酸因散失溶剂而固化形成纤维。通过干纺制得的纤维的机械性能优于熔纺纤维。在溶液中,链的缠结比熔体中要低得多,因此干纺制得的初生纤维显示出高的拉伸性能，而且干纺通常在相对低的温度下进行,热降解少,因此通过干纺和热拉伸过程可制得强度较高的聚乳酸纤维〖2〗。但是，这种方法也存在一些问题〖11〗：（1）针对分子质量不同的聚乳酸而言,选用的溶剂则不同,二氯甲烷和三氯甲烷适用于分子质量低一些的聚乳酸纺丝过程;而甲苯是分子质量高一些的聚乳酸的良溶剂。若溶剂选择不适当,PLLA 纤维的可纺性就变差；（2）溶液法纺丝的工艺要求较为复杂,溶剂回收困难,生产操作环境恶劣,所用的溶剂有毒,需经一定处理才能符合卫生保健的要求。

    1.3  湿纺法  湿纺法〖12〗也是溶液纺丝法的一种，其纺丝温度较低，因而制备所选用的聚合物浓度比干纺法的低。其基本流程是：先将聚乳酸溶于适当的溶剂，再将该溶液通过注射泵挤出到固化浴中，喷丝头需浸没于固化剂液面之下。固化剂是一种与纺丝溶剂相溶，而不能溶解聚乳酸的有机溶剂。当聚乳酸溶液被挤入固化浴后，聚乳酸溶液中的溶剂与固化剂相互扩散，聚乳酸因散失溶剂而固化形成纤维。通过湿纺法制备的纤维的机械强度比熔纺法制得的纤维差，纺丝速度很慢。但这种方法可在室温下进行，避免了高温对药物稳定性的影响，且设备简单，占用空间小。此外，纤维性质可通过选择不同的溶剂、聚乳酸浓度、固化温度、固化剂以及流速得以控制和调节，以适应各种不同的需要。

    1.4  干／湿相转化法  湿纺法制备的纤维通常含有空隙，使得纤维性质退化，如机械性质较差。干湿混纺法是喷丝头不浸没于固化剂液面之下，使聚乳酸溶液先通过一段干燥的空气（3～5mm），然后再通过固化浴，聚乳酸因散失溶剂而固化形成纤维。这种方法可以使纤维中空隙的形成降至最低，形成更均匀、更坚韧的纤维。

    1.5  电纺法  电纺法〖13，14〗是在电场作用下的纺丝过程或利用高压电场实现的纺丝技术。电纺丝的装置由纺丝液容器、喷丝口、纤维接收屏和高压发生器等几部分构成。其原理是：在金属针头和接收屏之间施加一个高电压，由喷丝口流出的液滴在高压电场的作用下被拉伸,形成射流。由于接收屏电极对射流液的吸引作用,也由于射流液本身带有的高密度同种电荷之间的排斥作用,在射流行进过程中,产生拉伸和劈裂,溶剂迅速挥发,最终在接收屏上得到干燥的纤维或无纺布。纺丝液可以是聚乳酸溶液，也可以是熔融液。制得的纤维直径从几微米到几纳米。电纺法可以很好地优化纤维表面形态和多孔性，采用此法制得的纤维具有最适合于生物医学应用的接触面。但是此法设备工艺比较复杂，且制备的纤维并非一维结构而往往是片状二维结构，可加工性较差。

    2  载药聚乳酸纤维

　　聚乳酸纤维作为药物缓释载体具有一些优越性:（1）PLA纤维具有良好的生物相容性，释药后的空白纤维支架有助于诱导周围组织细胞向支架内迁移并伴随新血管的生成，完成相应的组织恢复，因而具有比实体型埋植剂更好的机体结构相容性〖15〗；（2）一般高分子作为药物载体时，随着载体中药物含量的减少，药物释放速度变慢，无法保持药物的恒量释放。而生物可降解性聚乳酸纤维，随着聚乳酸在体内不断降解，载体结构逐渐疏松，则药物从中溶解和扩散的阻力减小，药物释放速度加快。当药物释放速度的加快与含药量减少引起的释药速度减慢一致时，就可实现药物的长效恒量释放〖1〗；（3）可通过改变各种处方因素和工艺因素以控制药物在纤维中地分布、药物释放模式以及纤维理化性质等；（4）聚乳酸纤维具有良好的生物可降解性和生物相容性，通过手术植入体内后无需取出，可减轻病人的痛苦。然而，目前关于聚乳酸纤维作为药物缓释载体的研究报道还很少〖16〗。以下是按水溶性小分子药物、脂溶性小分子药物和生物大分子药物的分类分类方法介绍各种载药聚乳酸纤维。

    2.1  上载脂溶性小分子药物的聚乳酸纤维  脂溶性小分子药物可采用熔纺法上载到聚乳酸纤维上，但是由于纺丝温度较高，药物的稳定性会受到严重的影响。K.T. Nguyen等〖15,17〗通过熔纺法制备了上载消炎药姜黄素和抗癌药紫杉醇左旋聚乳酸纤维，其制备方法是先将聚乳酸和药物一起溶于氯仿，干燥后切成小块用于熔纺，熔纺温度为173℃，再进行热拉伸即得。制得紫杉醇载药纤维载药量较低（<10%），且有明显突释，紫杉醇在熔纺过程中发生高温降解。然而，姜黄素载药纤维可稳定释放36天，此外，姜黄素可降低机体对聚乳酸纤维的炎症应答并改善其机械性质。脂溶性小分子药物还可通过溶液纺丝法上载到聚乳酸纤维上，将药物和聚乳酸共溶于一定的溶剂或混合溶剂并混合均匀，再通过适当的纺丝工艺植被纤维。Jing Zeng等〖16,18〗以2：1的氯仿/丙酮为溶剂，通过电纺法制备上载抗结核病抗生素利福平的载药纤维，药物完全包埋于纤维中，在蛋白酶K存在的条件下于Tris-HCl缓冲液中以近似零级速率规律释放，无突释，释放主要取决于聚乳酸降解，释放速度较快，7h左右释药可达50%。此外，Jing Zeng等还采用这种工艺制备了脂溶性小分子抗肿瘤药物紫杉醇的载药纤维，药物能完全包埋于纤维中，释放也与利福平载药纤维相似。有报道〖19〗采用湿纺法制备了尼莫地平载药纤维，药物完全包埋于纤维中，释放时间长达16周，释放模式接近于Higuchi缓释释放模型，并且没有明显的突释效应。

    2.2  上载水溶性小分子药物的聚乳酸纤维  聚乳酸是脂溶性聚合物材料，上载水溶性药物相对较困难。目前，主要通过三种方法解决这一问题：（1）选择合适的混合溶剂，既能溶解聚乳酸又能溶解水溶性小分子药物，但采用这种方法制备纤维会受到水溶性药物溶解度地限制，因而载药量较低。El-Refaie Kenawy等〖20〗先将广谱抗生素盐酸四环素溶于少量的甲醇，再加入到聚乳酸的氯仿溶液中，得到黄色澄清溶液，然后通过电纺丝工艺制备纤维，制得的盐酸四环素纤维载药量低（5%），释放时间较短且突释严重。Xiaoyi Xu等〖21〗将聚乳酸溶于1：9的二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂，加入一定量的AgNO3，然后通过电纺工艺制备纤维，随后发生的氢还原反应使AgNO3转化为银纳米粒，即制得载抗菌性银纳米粒的聚乳酸纤维，该纤维可缓释约20天，银纳米粒在纤维中分散比较均匀，且在纤维表面也有分布，因此存在突释现象。Wenguo Cui等〖22〗将聚乳酸和解热镇痛药对乙酰氨基酚一起溶解于3:1的丙酮/氯仿溶剂中，然后通过电纺工艺制备纤维。该纤维载药量低于10%，存在明显的突释现象，释放时间较短。（2）使水溶性小分子药物以不溶性微粒状态分散于聚乳酸溶液中，制备混悬剂，再以合适的纺丝工艺制备纤维。高昊等〖23〗将微粉化的代谢拮抗类抗肿瘤药物氟尿嘧啶加入到含司盘的氯仿中制成混悬剂，然后向混悬剂加入聚乳酸溶解，再通过湿纺工艺制得载药纤维。该纤维载药量高（15%～50%），可药物可持续释放1周至6个月，且释放较平稳，没有明显的突释现象，释放模式符合Higuchi缓释释放模型或近似的零级模型。Jing Zeng等〖18〗将抗肿瘤抗生素盐酸阿霉素分散于聚乳酸的氯仿/丙酮（2：1）溶液中制成混悬剂，然后通过电纺工艺制备纤维。该纤维载药量低，且大量药物存在于纤维表面，突释明显。综上可知，混悬剂纺丝液采用电纺工艺药物宜分布于纤维表面，突释明显，而采用湿纺工艺效果很好。（3） 使水溶性小分子药物的水溶液以小液滴的形式分散于聚乳酸溶液中形成乳剂，再以合适的纺丝工艺制备纤维。Xiuling Xu等〖24〗以w/o型乳剂为纺丝液，水相为抗癌药盐酸阿霉素水溶液，油相为左旋聚乳酸的氯仿溶液，通过电纺工艺制备纤维，纤维载药量为1%～5%，药物完全包埋于纤维中，有少量突释，释放时间很短。前两种方法中，第一种的纺丝液是溶液，第二种的纺丝液是混悬液。这主要是由于药物在药物/聚乳酸/溶剂体系中溶解性和相容性的差异引起的，药物在药物/聚乳酸/溶剂体系中溶解性和相容性是影响药物包埋率和释放模式的关键因素〖18〗。然而，采用第三种制备乳剂的方法，药物在药物/聚乳酸/溶剂体系中溶解性和相容性不再是决定性因素〖24〗，药物在水中的溶解度和水相比例成为重要影响因素。

    2.3  上载生物大分子药物的聚乳酸纤维  生物大分子药物具有更为复杂的结构与功能，且稳定性差，高温、有机溶剂等都可能使药物变性失活。因此，多采用溶液纺丝法，一般通过制备乳剂使生物大分子处于水性环境中，以保持其生物活性。Crow等〖25〗以w/o型乳剂为纺丝液，水相为牛血清白蛋白水溶液，油相为左旋聚乳酸的二氯甲烷溶液，通过湿纺工艺制备纤维，制得的纤维缓释效果好，可持续释放15周以上，但载药量较低（2.4%），且突释明显。另外，Crow等〖26〗还采用湿纺工艺制备了一种新型壳鞘结构的牛血清白蛋白载药聚乳酸纤维，含牛血清白蛋白的藻酸钠水溶液为核流体，双蒸水分散于左旋聚乳酸的氯仿溶液中形成的w/o型乳剂为鞘流体，制得的纤维缓释效果很好，可持续释放80天以上，但也存在载药量低和突释问题。通过乳剂纺丝制备载药纤维，载药量一般较低，其主要原因是药物在水中溶解度和水相比例的限制，药物溶解度取决于药物自身性质，而水相百分率的提高又受到纤维成形性限制。有学者采用了一些新技术制备了载药聚乳酸纤维，载药量得到了提高。吕蔚等〖27〗利用无溶剂超临界二氧化碳喷射成形技术使聚乳酸在35℃ 左右发生类似于熔化的塑化现象，并与蛋白质药物溶菌酶混合均匀，然后采用喷射包覆成型技术制得载药纤维，制得纤维的载药量为9%，溶菌酶几乎完全包覆于纤维之中,可缓释75天，存在少量突释。Hongxu Qi等〖28〗先采用反相乳化法（w/o）制得载牛血清白蛋白的海藻酸钙微球，然后加入聚乳酸，使之溶于油相，采用电纺工艺制得串珠结构的纤维，该纤维持续释药时间比海藻酸钙载药微球长，且突释量比藻酸钙载药微球少。

    3  应用与前景

　　聚乳酸纤维药物缓释支架相比传统药物剂型具有很大的优势，如仿生结构利于组织修复，提高治疗效果，降低毒性，减少用药次数且方便无须取出等。此外，一维结构的聚乳酸纤维与当前研究较多的微球相比，易于定位于不同的组织器官，不会产生零维结构的微粒的迁移；而一维结构的特点将明显的降低剂型的比表面积，因而突释可明显降低且亦可通过调整处方和工艺来调控。与三维结构的埋植棒或片相比较，聚乳酸药物缓释纤维又具有良好的可加工型以及结构适应性好的优势。因此，聚乳酸药物缓释纤维是一种极具开发潜力的新型药物载体。通过上载各类药物，聚乳酸纤维可广泛用于多种疾病的治疗以及机体组织的修复重建。上载紫杉醇、阿霉素等抗肿瘤药物的聚乳酸纤维可使化疗药物直接定位作用于肿瘤细胞, 避免全身化疗时很多化疗药物不能透过一些生物屏障的缺点, 并且在提高局部药物浓度、增加治疗效果的同时减少毒副作用〖29〗，非常适合于实体瘤的治疗；上载各种细胞因子如骨形态发生蛋白的聚乳酸纤维可通过其自身降解来调节药物释放，并在骨修复局部聚集和保持相对较高浓度，对于这种可缓释多种因子的聚乳酸类支架材料的开发与应用现已成为骨组织工程支架新的热点〖30〗；此外，聚乳酸纤维还可用于上载抗生素、消炎药、降压药、止痛药、疫苗或佐剂等多种药物，从而具有治疗和预防多种疾病的研究开发前景。随着相关学科的发展和研究的不断深入，相信聚乳酸纤维在药物缓控释方面的应用将会越来越广泛。一旦载药聚乳酸纤维工业化，它在医药领域将会有难以估量的应用前景。

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（编辑：齐 永）

作者单位：1 225321 江苏泰州,扬子江药业集团药物制剂新技术国家重点实验室 2 225321 江苏泰州,江苏省（泰州）新药研究院