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乳腺癌(breast cancer)是威胁女性健康的主要恶性疾病之一，发病率在世界各地总体呈上升趋势，而我国是乳腺癌发病率增长速度最快的国家之一，乳腺癌发病率正以每年3%的速度递增，在上海、天津等大城市乳腺癌的发病率已位于女性恶性肿瘤的第一位。乳腺癌的治疗，目前主要采取以手术为主，化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等为辅的综合治疗模式。而内分泌治疗在乳腺癌治疗中的地位越来越受到人们的重视，尤其是芳香化酶抑制剂的问世，其在辅助治疗方面存在潜在的益处,直接挑战三苯氧胺在内分泌治疗方面的作用。
1 乳腺癌内分泌治疗的历史
1896 年英国学者Beatsom 采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌, 开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。20 世纪60 年代后期成功分离出雌激素受体(ER)后, 乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER 阳性的病例，治疗效果有了显著提高。口服三苯氧胺20mg/d已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的内分泌治疗中。20世纪90年代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。由于第三代芳香化酶抑制剂疗效的显著性和副反应的易控性, 它正逐渐取代昔日作为早期乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准药物—他莫昔芬(TAM)的地位，正式被一些国家及国际临床指南推荐为绝经后雌、孕激素受体阳性患者的首选治疗药物[1]。
2 芳香化酶抑制剂作用
机制激素受体阳性的乳腺癌细胞生长主要依赖于雌激素,芳香化酶抑制剂则通过抑制芳香化酶而抑制血浆中雌激素的水平, 从而抑制肿瘤细胞生长。对绝经后的妇女, 其卵巢不再产生雌激素, 雌激素主要来源于不同的非腺体组织,包括肝、骨髓、肌肉、脑、皮肤、脂肪和软组织以及良性或恶性的乳腺组织, 在芳香化酶的作用下, 将来自肾上腺的底物雄烯二酮, 转化成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果, 故绝经后的乳腺癌患者的肿瘤组织有芳香化酶活性。但若同时给予芳香化酶抑制剂, 达到抑制乳腺癌细胞生长,起到治疗肿瘤的目的, 这可以作为一项芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的直接理论依据[2]。也为绝经后的乳癌患者战胜肿瘤提供了一种更新、更有利的武器。
3 芳香化酶抑制剂的基本药
AIs可分为甾体类和非甾体类两种, 此类药物阻断雄激素转化为雌激素, 降低血液循环中雌激素水平[3]。包括(1) 非甾体类药物: 第1代 氨鲁米特(氨基导眠能, AG);第2 代 fadrozole; 第3 代 瑞宁得(阿那曲唑)、弗隆(来曲唑);(2) 甾体类药物: 第1 代睾酮(testolactone), 第2 代兰他隆(福美司坦), 第3代阿诺新(依西美坦)。第一代的和第二代芳香化酶抑制剂现已很少用[4] 。临床最为常用的为第三代芳香化酶抑制剂：来曲唑(2.5mg/口服，每日1次)，依西美坦(25mg，口服，每日1次)
4 芳香化酶抑制剂术后辅助治疗原则
绝经前激素受体阳性患者早期乳腺癌术后辅助治疗原则: (1) 先用三苯氧胺服用2～3 年后, 如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂;(2)如果三苯氧胺服用2～3年后依然未绝经, 可以继续使用三苯氧胺5 年, 如5 年后进入绝经, 再用5 年来曲唑作为后续强化治疗;(3)对部分不适合用三苯氧胺治疗, 或有高危复发转移因素的绝经前患者, 可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。绝经后激素受体阳性患者早期乳腺癌术后辅助治疗原则:(1)术后5 年应用阿那曲唑、来曲唑;(2)三苯氧胺服用2～3 年后, 再序贯使用依西美坦2～3年;(3) 三苯氧胺服用5 年后, 后续强化使用来曲唑;(4)各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者, 仍然可以用三苯氧胺5 年。
5 芳香化酶抑制剂不良反应
第三代芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌治疗、新辅助内分泌治疗以及辅助治疗领域及耐受性方面，都显示出明显优势，但是临床上仍存在不足，主要包括：(1)第二原位癌的发生：患子宫内膜癌、卵巢癌、黑色素瘤机会较小,但患结肠癌、肺癌和头颈部癌症的机会较大。除了子宫内膜癌以外,这些癌症的发生还没有发现明显统计学差异。(2)可逆且可控的骨损害假说：在治疗期间,使用芳香化酶抑制剂的患者比使用他莫昔芬的患者骨折的发生率要高,但在治疗期过后,两组患者的骨折发生率均下降,且两组间的差异无显著性。尽管芳香化酶抑制剂导致骨损害和随后明显修复的作用机制还不清楚,但这些发现为该假说提供了依据。(3)心脏疾病和高脂血症：在绝经后女性患者中进行的第3 代芳香化酶抑制剂相对于三苯氧胺的三期临床试验显示在第3 代芳香化酶抑制剂组心脏疾病和高脂血症的相对危险性增加。在瑞宁得、三苯氧胺单用和联合使用的临床试验中,三苯氧胺组冠心病的病死率较第3 代芳香化酶抑制剂组低[5] 。(4)耐药性: 目前主要研究的AIs的耐药机制分两大类:原发性耐药和获得性耐药。我们对AIs原发耐药的原因仍然知之甚少，许多学者相信一些基因的多态性会影响到芳香化酶/雌激素水平的表达;目前研究发现，对于AIs的继发耐药极有可能源于ER和生长因子通路的交叉通话来介导细胞存活和增殖。
6 展望
乳腺癌内分泌治疗经历了100多年的演变,已发展成为一种重要的治疗手段,特别是在激素受体被发现以后,乳腺癌内分泌治疗能有目的地选择并可预测疗效。如何合理有效地拮抗芳香化酶抑制剂的不良反应，研究制剂耐药机制，研发新的高效、低毒的内分泌治疗药物及应用内分泌的顺序和时机如TAM与AI序贯应用问题的研究、AI与辅助化疗联合应用方法研究，仍然有待学者们进行进一步的研究和探索。
【参考文献】
1 Conte P, Fras soldati A. Aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of pos tmenopausal women with early breas t cancer: Putting safety is sues into perspective. Breast J , 2007, 13(1):28-35.
2 王衍卿,蒋磊.芳香化酶抑制剂治疗原发性乳腺癌的热点探讨.基层医学论坛,2007,11(4):3581.
3 徐兵河.第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗中的应用进展.中国癌症杂志, 2005,15(1):72-74.
4 王佳玉, 徐兵河.芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中的地位及展望.中华肿瘤杂志, 2004,26(8):507-508.
5 ATACT realists Group.Results of the ATAC trial after completion of 5 years'adjuvant treatment forbreast cancer.Lancet,2005,365(9453):60-62.
(编辑:汪 洋)