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【摘要】 以水飞蓟素与聚维酮K30的热乙醇溶液为粘合剂，通过一步造粒法制得水飞蓟素颗粒，再与适当辅料混合制得水尽蓟素咀嚼片。各项检测结果均符合规定。
【关键词】 水飞蓟素;咀嚼片;一步造粒
【Abstract】 :Silymarin chewable tablets were prepared by one-stepped granulation technique，using EudragitⅣ as coating material ，anhydrous ethanol as solvent and then mixed with other excipient to get its fine granules. The results showed the fine granules complied with the requirements.
【Key words】 silymarin;chewable tablets;one-stepped granulation technique
水飞蓟素(Silymarin，1)是从菊科植物水飞蓟果实中提取的黄酮木脂素类有效部位，主要成分为水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭等，其中活性最强的是水飞蓟宾。药理研究表明，1是一种优良的肝脏保护剂和肝细胞膜稳定剂，临床主要用于急、慢性肝炎，酒精性及中毒性肝损害，脂肪肝及早期肝硬化等肝病的治疗。由于1的水溶性和脂溶性差，因此目前国内上市的1普通制剂口服吸收差(含70%～80%水飞蓟素标准提取物从动物和人胃肠道仅吸收20%～50%)、生物利用度低，大大限制了水飞蓟素的临床应用[1～3]。为较好解决该药的口服吸收差问题，笔者采用一步造粒技术，将1溶于热乙醇中，再与甘露醇的聚维酮K30水溶液混合后进行沸腾制粒，将所制颗粒再与适当辅料混合压片制得1咀嚼片，不但口感好，而且体外溶出度大于90%，与进口制剂利加隆胶囊(规格：140mg,批号：06120368，德国马博士大药厂生产)相当。本品各项检测结果均符合规定，同时稳定性考察结果表明，本品在24个月内稳定。
1 仪器与试药
UV-2401型紫外-可见分光光度计(日本岛津公司);Agilent1100系列高效液相色谱仪(安捷伦公司);RCZ-5A型智能溶出仪(天津大学无线电厂);DPL-Ⅰ型制粒包衣机(重庆精工制药机械有限公司)。原药(盘锦华成制药有限公司，批号：20050907);水飞蓟宾对照品(中国药品生物制品检验所，编号：0856-200203);甘露醇 (青岛明月海藻集团有限公司，批号：051224，药用级);聚维酮K30(批号：2006012110，药用级)，硬脂酸镁(批号：050618，药用级)，湖州展望化学药业有限公司;淀粉(曲阜市天利药用辅料有限公司，批号：20051206);甜菊苷(成都菊乐制药有限公司，批号：050812);菠萝香精(上海运宏化工有限公司，批号：050408)。
2 方法与结果
2.1 1咀嚼片的制备 取原辅料，分别过80目筛;称取1140g加至无水乙醇1500ml中，加热使溶解;另取甘露醇100g与聚维酮K30 40g溶于适量热水中，加入上述药液中，搅拌均匀，保温待喷。取甘露醇100g，淀粉100g,甜菊苷10g与菠萝香精15g置流化床包衣锅内，沸腾干燥30min后，将上述药液喷入，控制进风温度为60℃～80℃，物料温度为40℃～60℃，喷液频率为120～150Hz，喷完药液，于50℃～65℃继续干燥30min(水分控制在3.0%以内)，取出颗粒过24目筛，并加入硬脂酸镁2g，混匀后，取样检测中间体含量，计算片重，压片，即得1咀嚼片。
2.2 性状 取1咀嚼片，三批样品性状均为淡黄色片，气芳香，味微甜。
2.3 溶出度 取1咀嚼片，研成细粉，照溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录Ⅹ C第二法)，以pH7.5的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.12g和氢氧化钠1.40g，用水溶解并稀释成900ml，用0.1mol/L氢氧化钠调节器pH为7.5)为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，定时取样适量，滤过，精密吸取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加pH7.5的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，再精密量取10ml，置25ml量瓶中，加pH7.5的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取水飞蓟宾对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理20min，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加pH7.5的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液与供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2005版一部附录Ⅴ A)，在288nm的波长处测定其吸光度，其溶出曲线见图1。
图1 水飞蓟素咀嚼片溶出曲线2.4 1咀嚼片中水飞蓟宾的HPLC含量测定 色谱条件：色谱柱ODS-C18柱，4.6mm×250mm,5μm，流动相 甲醇-水-0.5mol/L磷酸二氢钾溶液(10：10：1)(用0.2mol/L磷酸调节pH值至4.0)，检测波长288nm;进样量20μl。理论板数按水飞蓟宾计不低于3000。标准曲线： 精密称取水飞蓟宾对照品适量，加甲醇制成4.04、12.12、20.20、32.32、40.40、48.48、60.60μg/ml对照品溶液，进样测定，以峰面积(A)对浓度(C)线性回归，得方程A=2120577.6C-36537.6，r=0.9999。取1咀嚼片20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于水飞蓟宾10mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声20min，放冷，加甲醇定容，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，以甲醇定容，作为供试品溶液;另精密称取水飞蓟宾对照品适量，用甲醇同法稀释成0.04mg/ml的溶液。分别进样测定，以外标法计算含量，结果见表1。表1 水飞蓟素咀嚼片含量检测结果
3 讨论
3.1 笔者将本技术研制的1咀嚼片(4#)与国产1片(益肝灵片，某厂生产，规格：38.5mg，批号：050202，1#)、1胶囊(益肝灵胶囊，某厂生产，批号：20060201，2#)及进口1胶囊(利加隆，3#)分别进行溶出度试验，发现我们研制的1咀嚼片与进口1胶囊溶出曲线相近，明显高于国产1片与胶囊，具体数据和溶出曲线图分别见表2和图2。表2 水飞蓟素制剂溶出度试验结果
3.2 本品将1的醇溶液与聚维酮K30、甘露醇的水溶液混合后喷雾粒制，所制得的颗粒不但改变了1的苦涩味道，还大大提高药物溶出度，其原因可能是聚维酮K30作为难溶性药物的固体分散体，同时笔者采用一步造粒技术使1与水溶性药物甘露醇结合呈亚稳定态，从而增加药物溶出量。
【参考文献】
1 朱铉，郑哲洙.水飞蓟素及其制剂的研究进展.中国野生植物资源，2001，20(3)：47-49.
2 罗明生，高天惠.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993，71-87.
3 陆彬.药物新剂型与新技术，第4版. 北京：人民卫生出版社，1998，200-205.